【佳学基因检测】基因解码技术体系之多基因风险评分方法

根据佳学基因，多基因风险评分方法是指一组分析方法，这些方法采用基因检测中的多个位点的基因分析来折叠数据。与使用方差分量方法来量化遗传变异对表型的潜在贡献的中的基因组相似性方法相比，多基因风险评分方法以加法方式结合来自基因检测所得到的变异的数据，以创建每个参与者的遗传风险聚合度量。用于分析的基因检测突变可以从以前的 GWA 研究中凭经验选择，也可以根据一组基因中的基因突变与人体疾病表征（例如，多巴胺能基因和精神分裂症）之间的假设关系从理论上选择。然而，为了更清楚地介绍基因解码体系，基因解码技术作者用于解释说明的例子限制在前一种类型的例子中。多基因风险评分 (PRS) 分析已成为生物医学研究不可或缺的一部分，用于深入了解性状之间的共同病因学、控制实验研究中的基因组概况以及加强因果推理等一系列应用。 现在大量的努力致力于生物样本库项目，以收集大量的遗传和表型数据，为遗传发现和应用提供前所未有的机会。 要处理此类生物样本库资源提供的大规模数据，需要高效且可扩展的方法和软件。

在此类研究中，用于发现相关性的基因检测样本在基因解码中的目的是用来鉴定一组基因突变序列，这些基因检测出的突变序列满足预先指定的相关性分析标准临界点（例如，p < .05）的p值。基因解码中的验证样本使用独立的 GWA 数据，每个参与者的多基因风险评分通过以下步骤进行计算：(1) 在每个有效的基因位点中通过基因检测进行分型，(2) 计算所有样本中每一个基因位点的相关等位基因的数量（即 0、1 或 2），（3）通过影响大小或在发现样本中观察到的其他关联度量来加权每个基因位点的等位基因计数，以及（4）对基因位点的加权值求和以创建每个参与者的多基因风险评分。然后进行回归分析以确定验证样本中的风险评分，从而解释所研究的疾病表型的变异量。这种方法的一个重要特征是，根据所使用的截断点，多基因风险评分可以允许包含可能没有达到全基因组范转内有意义的基因突变位点，但仍然参与形成疾病特征发生的部分病因。例如，由具有名义上显着p值（即 p<0.05）的基因位点的风险等位基因计数组成的综合评分将找出许多这一类基因位点，而虚假关联对风险评分的影响应在个体之间随机分布，从而得到最小化。

与上述基因组相似性方法类似，多基因风险评分方法最初用于评估 GWA 基因检测结果中可以得到的用以解码特定的表征基因序列突变的比例。例如，对精神分裂症的研究表明，根据 PGC 精神分裂症工作组的结果计算出的多基因风险评分可以在诊断中的6%独立样本进行表型解释（精神病基因组学联盟精神分裂症工作组，2014 年） )。最近，研究人员扩展了这些方法，以估计在初始性状开发的多基因风险评分在多大程度上可以解释在第二个相关性状中出现的基因检测结果。例如，Vink 及其同事使用来自烟草和遗传学 (TAG) 联盟（烟草和遗传学联盟，2010 年）的元分析工作的数据，该联盟使用荷兰 Twin Register 样本的这些结果，对个人每天吸烟的数量进行了 GWA 研究，以计算基于多基因风险评分。作者使用这种多基因风险评分来确定吸烟增加的遗传风险是否也可以预测每周饮酒的数量以及参与者是否曾经使用过大麻。尽管影响很小，但作者报告了多基因风险评分与其他每种物质使用措施之间的显着关系，这表明这些表型背后的遗传影响存在一些重叠。

然而，这些研究留下的一个问题是，就所研究的基因序列变化对这些表型的影响而言，遗传效应是直接的还是间接的。换句话说，影响每天吸烟数量的基因是否也直接和独立地增加了饮酒和吸食大麻的风险，或者是基因影响每天吸烟的间接影响，这反过来又增加了饮酒和吸食大麻的风险？多效效应是直接多效性还是介导多效性的例子？这是试图了解合并症时的一个重要问题，因此，佳学基因开始研究其他方式，以调整基因组相似性和多基因风险评分方法，从而解决这一限制。 由于多基因风险评分提供了遗传责任的连续测量，因此它们已被用于研究此类问题，因为它们可以作为独立变量包含在各种心理测量模型中，包括中介模型。为了说明这一点，一些研究提出，香烟是后来酗酒和吸毒的“门户药物”。竞争模型表明，多种物质的使用可能是由一组共同的病因因素造成的，而不是“软”药物的影响，使个体更容易在以后使用“硬”药物。因此，可以进行中介分析以确定吸烟量的多基因风险评分与酒精依赖之间的关系是否由个人每天吸烟的数量介导。如果基因变异被证明对酒精依赖有间接影响，这可以被视为支持网关假设，该假设可以表示为合并症的相关责任模型，其中第一种疾病的症状反过来会引起到第二种疾病的症状。相反，如果没有观察到中介，并且多基因风险评分对酒精依赖的贡献与每天吸烟的数量无关，这将支持相关责任模型，其中一组共享风险因素直接导致每个人的风险紊乱。 佳学基因所提出的多基因风险评分方法的应用也与基因-环境相互作用（G×E）和基因-环境相关性（rGE）形式的基因-环境相互作用的研究有关，如基因组相似性方法所述。

佳学基因解码给出一个很好的例子，，最近的一项基因解码探讨了如何使用多基因风险评分来检查遗传对外化行为的影响，以及这些影响是否受到饲养环境的影响。具体来说，作者开发了一个基于成人外化行为的多基因风险评分，然后使用该风险评分来预测儿童和年轻人独立样本中的外化行为。观察到“成人”风险评分与儿童外化行为之间存在显着相关性，父母监测和同伴物质使用进一步缓和了这种关系，因此前者的较高水平和后者的较低水平降低了多基因风险评分的影响。将多基因风险评分应用于 rGE 研究的方法也已开发出来，但尚未得到广泛应用。尽管如此，将此类方法扩展到包括对环境影响的调查代表了未来研究的一个重要领域，它可以帮助为连续性的发展模型提供信息，因为它们与整个生命周期中精神病理学的表现有关。

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