【黑龙江基因检测】佳学基因鱼鳞病基因检测案例

佳学基因长期致力于遗传性皮肤病的基因检测与精准诊断服务，积累了大量鱼鳞病相关的临床检测案例。以下四个家系案例均通过全外显子组测序（WES）结合Sanger测序验证，明确了致病基因变异，为患者家庭的遗传咨询、产前诊断及临床治疗方案的制定提供了有力支撑。

一、背景介绍

鱼鳞病（Ichthyosis）是一大类遗传性角化障碍性疾病，名称源于古希腊语"ichthys"（意为"鱼"），因患者皮肤干燥、增厚、布满鳞屑，外观似鱼鳞而得名。该病以皮肤表皮细胞过度堆积为主要病理特征，导致全身皮肤持续出现弥漫性鳞屑，病情轻重不一，临床表现高度异质。鱼鳞病种类繁多，大多数亚型极为罕见，其中寻常型鱼鳞病（Ichthyosis Vulgaris）是发病率最高的类型。

根据是否合并皮肤外系统受累，鱼鳞病分为非综合征型（仅累及皮肤）和综合征型（同时累及毛发、指甲、牙齿、骨骼、外分泌腺、神经系统等）两大类。遗传方式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和X染色体连锁遗传。目前已明确的致病基因涵盖DNA修复、脂质合成、细胞黏附与脱屑等多条信号通路，各通路异常均可破坏皮肤屏障功能。

二、检测家系概况

本次报告的四个家系（家系A、B、C、D）共涉及10例鱼鳞病患者，均来自巴基斯坦开伯尔-普赫图赫瓦省不同地区的普什图族家庭，三个家系存在近亲婚配史。所有参与者均签署知情同意书，并由皮肤科专科医生进行了系统的临床评估。基因检测采用全外显子组测序（WES）方法对先证者进行致病变异筛查，并通过Sanger测序在家系其他成员中进行变异共分离验证。

三、检测案例详述

案例一：家系A——TGM1基因变异致重度板层状鱼鳞病

临床表现

家系A中，两姐妹（8岁和6岁）均为足月出生，出生时即呈"火棉胶婴儿"表现（胶膜婴儿，collodion baby）。随年龄增长，四肢出现宽大、深褐色、板状黏着性鳞屑，面部及躯干可见较小的黏着性鳞屑，皮下弥漫性红斑。伴随症状包括掌跖皮纹深化（掌跖过度纹理化）、指甲弥漫性杵状变及甲板肥厚、睑外翻、唇外翻、过敏性鼻结膜炎、头皮正常但覆有白色脂溢性厚痂，眉毛稀少、无睫毛，以及慢性中耳炎。此外，患者还伴有瘙痒、无汗症、热不耐受、皮肤弹性减低及反复皮肤感染，症状在冬季加重、夏季减轻。家系中另一名男婴（第三位患儿）同样出生时有胶膜，但于出生后40天因生长发育迟滞死亡。牙齿检查未见明显异常。

基因检测结果

佳学基因通过全外显子组测序，在家系A先证者中检测到TGM1基因（位于染色体14q12）内含子13剪接供体位点的新发纯合剪接位点变异（c.2088+1G＞A）。Sanger测序验证显示，患者父母均为杂合携带者，符合常染色体隐性遗传模式。

该变异导致TGM1剪接供体位点破坏，引起54个核苷酸缺失，进而导致第679至696位共18个氨基酸的框内缺失，变异位于TGM1蛋白的Transglut C功能域内，预计影响蛋白酶活性。此变异在gnomAD、HGMD、ClinVar及巴基斯坦基因突变数据库（PGMD）中均未见收录，为新发变异。经100例健康对照筛查，排除多态性可能，确认为致病性变异。

临床意义解读

TGM1基因编码转谷氨酰胺酶1（TGase1），是一种Ca²⁺依赖性膜结合酶，通过交联多种结构蛋白（如兜甲蛋白和外皮蛋白）参与角化细胞包膜（CCE）的形成，赋予皮肤屏障机械强度，同时通过酯键连接长链ω-羟基神经酰胺，共同维持皮肤的防水功能和抵御外来微生物入侵的能力。TGM1致病变异是常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病（ARCI）最主要的遗传原因，可引起板层状鱼鳞病（LI）、丑角鱼鳞病（HI）及先天性鱼鳞病样红皮症（CIE）等多种临床亚型。TGM1基因敲除小鼠模型表现出与胶膜婴儿一致的临床特征，新生敲除鼠因严重脱水在出生后4至5小时内死亡，进一步印证了TGM1对皮肤屏障发育的关键作用。

案例二：家系B——SULT2B1基因变异致常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病

临床表现

家系B中两名患者（非近亲婚配家庭）均为足月经阴道分娩，出生时有胶膜表现，家族中无ARCI病史。临床检查发现全身弥漫性中等大小棕灰色鳞屑，躯干过度角化斑块程度轻至中度，面部、耳部、掌跖中部、腋窝及腘窝区域皮肤相对正常。伴随症状包括掌跖角化病、睑外翻、唇外翻、瘙痒、无汗症、特应性皮炎、热不耐受及皮肤弹性减低。病情在寒冷季节加重，炎热季节有所改善。

基因检测结果

佳学基因在家系B中检测到SULT2B1基因（位于染色体19q13.33）第3外显子的新发纯合错义变异（c.419C＞T；p.Ala140Val）。Sanger测序验证与家系共分离分析均支持该变异的致病性。多项生物信息学预测工具（包括Mutation Taster、PolyPhen2.0等）均判定该变异为致病性变异，蛋白稳定性预测提示突变导致蛋白稳定性下降。

同源模建分析显示，p.Ala140Val突变导致SULT2B1蛋白与辅因子PAP（3'-磷酸腺苷-5'-磷酸）结合位点关键残基Arg147和Arg274的空间位移，破坏辅因子结合，从而影响蛋白正常功能。此变异在全球及南亚（包括巴基斯坦）鱼鳞病家系中均未见纯合状态报道，为新发变异。

临床意义解读

SULT2B1基因编码3β-羟基固醇硫酸转移酶，负责合成胆固醇硫酸盐——角质形成细胞分化的重要活性调节因子，在维持皮肤屏障稳态中发挥核心作用。SULT2B1致病变异可导致皮肤屏障功能缺陷，引发ARCI表型。已有研究通过全外显子组测序和多基因panel在多个无关鱼鳞病家系中报告了SULT2B1的无义、错义和剪接位点变异，本案例进一步拓展了SULT2B1的变异谱。

案例三：家系C——SPINK5基因变异致Netherton综合征

临床表现

家系C中两名患者（近亲婚配家庭）表现出Netherton综合征（NS）的典型临床特征。女性患者（28岁）全身可见弥漫性浅表白色鳞屑、湿疹样局部斑片状皮损及粟粒样丘疹，皮肤呈斑块状红皮症。体检发现脱发、头皮白色片状皮损、睑外翻、唇外翻、眉毛稀薄、无睫毛、无体毛、弥漫性掌跖角化病及热不耐受，还伴有严重瘙痒（常导致抓破性皮损及夜间睡眠障碍）、特应性皮炎、过敏性鼻炎及反复皮肤和全身感染，冬季症状明显加重。男性患者（31岁）临床表现相似但程度较轻。两名患者智力均正常，未见其他系统受累表现。家系中另有一名男婴出生后2周因病情危重死亡，未能纳入研究。

基因检测结果

佳学基因在家系C中检测到SPINK5基因（位于染色体5q32）第10外显子剪接供体位点的新发纯合剪接位点变异（c.882+1G＞T）。在线预测工具VarSome判定为致病性变异，CRYP-SKIP分析提示该变异可能导致5'剪接供体位点完全丧失并引发外显子跳跃。家系中患者均为纯合子，携带者为杂合子，符合常染色体隐性遗传规律。此变异在全球鱼鳞病家系及巴基斯坦人群中均未见纯合状态报道，为新发变异。

临床意义解读

SPINK5基因编码淋巴上皮Kazal型相关抑制剂（LEKTI），是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，对皮肤屏障完整性和炎症调控具有关键作用。SPINK5功能缺失变异导致LEKTI缺乏，激肽释放酶相关肽酶5（KLK5）的活性失控，通过PAR-2依赖性和非依赖性途径引发皮肤屏障破坏和炎症反应，最终导致NS的复杂表型。NS在婴儿期可危及生命，目前尚无根治手段，精准的基因诊断对于指导临床管理和开展产前诊断至关重要。

案例四：家系D——FLG基因变异致寻常型鱼鳞病

临床表现

家系D中三名患者（近亲婚配家庭，两名女性、一名男性）出生时即表现为先天性红皮症，伴有轻度皮肤脱皮和干燥，以腹股沟区及小腿尤为明显。临床检查可见全身弥漫性轻度干燥、白色至浅棕色鳞屑，四肢伸侧、下腹部、足部及足底最为显著，肢端可见白色脂溢性斑块。伴随表现包括皮肤红斑、掌跖角化病、瘙痒、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性鼻结膜炎、少汗症、热不耐受及反复感染，冬季症状加重。患者智力正常，无其他系统受累。

基因检测结果

佳学基因在家系D三名患病同胞中检测到FLG基因（位于染色体1q21.3）第3外显子的纯合无义变异（c.6109C＞T；p.Arg2037Ter）。Sanger测序在家系其他成员中验证了该变异的共分离规律，患者双亲均为杂合携带者。同源模建分析显示，提前终止密码子导致FLG蛋白在第2037位氨基酸处截短，后续2024个氨基酸无法合成，蛋白功能完全丧失，且截短转录本极可能经无义介导的mRNA降解（NMD）途径被清除。此变异在南亚人群（包括巴基斯坦）中均未见纯合状态报道，为新发变异。

临床意义解读

FLG基因编码丝聚合蛋白（Filaggrin），是角质形成细胞分化中的核心结构蛋白，以多聚体前体蛋白的形式储存于颗粒层角质透明蛋白颗粒中，经蛋白水解加工释放为活性丝聚合蛋白分子，参与角蛋白中间丝的聚集，对皮肤屏障的结构与化学完整性、皮肤保湿及表皮稳态调控均具有关键作用。FLG功能缺失变异不仅是寻常型鱼鳞病的主要病因，也是特应性皮炎、哮喘等特应性疾病的重要遗传易感因素。

四、检测总结与遗传咨询要点

上述四个家系的基因检测结果汇总如下：

上述四个变异经多种生物信息学工具预测均为致病性变异，且在已有数据库及文献中均未见相同变异的纯合状态报道，属于全球新发变异，进一步丰富了TGM1、SULT2B1、SPINK5及FLG的变异谱。

五、佳学基因鱼鳞病基因检测服务说明

佳学基因提供覆盖全面的鱼鳞病基因检测解决方案，具体包括：

• 全外显子组测序（WES）：适用于临床表型不典型或既往检测未明确病因的疑难病例，可系统筛查所有已知及潜在的鱼鳞病致病基因，发现新发变异。
• 靶向基因panel检测：涵盖TGM1、SULT2B1、SPINK5、FLG、ABCA12、GJB2、ALDH3A2等数十个已知鱼鳞病致病基因，适用于临床诊断明确或高度疑诊特定亚型的患者。
• Sanger测序验证：对先证者检出的致病变异在家系其他成员中进行共分离验证，明确携带者状态。
• 产前基因诊断：对于已明确家系致病变异的再生育家庭，可通过绒毛膜取样（妊娠10至13周）或羊水穿刺（妊娠15至18周）进行胎儿基因检测，降低再发风险。
• 胚胎植入前基因检测（PGD）：适用于有生育需求的致病变异携带者家庭，从源头阻断遗传病传递。

鱼鳞病具有高度的临床和遗传异质性，精准的基因诊断不仅有助于明确病因、指导临床治疗方案的选择，更是开展科学遗传咨询和产前/胚胎诊断的前提。在近亲婚配率较高的地区及家庭，基因检测的意义尤为重要。如需了解鱼鳞病基因检测的详细信息，欢迎联系佳学基因专业咨询团队。

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(责任编辑：佳学基因)