【佳学基因检测】黑色素瘤靶向药物基因检测及其相应药物

已经建立的靶向BRAF和MEK的联合用药,如vemurafenib/cobimetinib、dabrafenib/trametinib和encorafenib/binimetinib,分别在Combi-D、CoBRIM 和COLUMBUS研究中被证明,相比单一BRAF抑制剂(达拉非尼、维莫非尼和安Ko拉非尼),能显著提高晚期/转移性黑色素瘤患者的总生存和无病生存,已被应用于临床BRAF V600阳性黑色素瘤的治疗。

虽然所有RAF抑制剂都是ATP竞争性激酶抑制剂,但它们在αC-螺旋和DFG模体形成的构象上不同。而BRAF选择性抑制剂如达拉非尼和维莫非尼与DFG-进入/αC-螺旋-退出构象结合,泛RAF抑制剂与DFG-退出构象结合,在无BRAF悖论性激活的情况下抑制BRAF和CRAF,从而在细胞和动物模型中抑制BRAFV600突变和NRAS突变。使用泛RAF抑制剂LY3009120进行的进一步临床前研究表明,它以类似的亲和力抑制三种RAF同功酶,抑制RAF二聚体。体内研究使用含有KRAS和NRAS突变的结肠、肺和黑色素瘤(NRASQ61K SKMel-30)模型,显示LY3009120能剂量依赖性抑制肿瘤生长。因此,对于BRAF抑制剂耐药的黑色素瘤,可以考虑检测NRAS突变,并尝试使用泛RAF抑制剂。

在黑色素瘤中,NRAS是RAS蛋白家族中的三个蛋白之一,当结合GTP时为活性形式,当结合GDP时为不活性形式。激活的RAS蛋白通过下游MAP激酶级联信号传导,促进增殖和抗凋亡活动。NRAS是继BRAF之后第二常见的黑色素瘤驱动突变,约占25-30%。这些突变常位于外显子2,导致61位点上谷氨酸被精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代。最常见的RAS致癌突变可干扰RAS通过GTP酶激活蛋白返回不活性GDP结合状态的过程。因此,对于BRAF野生型的黑色素瘤,建议检测NRAS突变状况,发现NRAS突变则可考虑NRAS下游通路的靶向治疗。

鉴于直接靶向RAS的技术挑战,注意力转向靶向不同下游RAS效应器。MEK抑制剂在RAS突变癌症中应用效果适中。一项MEK抑制剂binimetinib的生物标志物研究表明,NRAS突变患者pERK表达持续下降。之后II期临床试验将pimasertib与阿糖胞苷(DTIC)相比,pimasertib组无进展生存期显著改善(分别为13周vs 7周,危险比0.59,0.42–0.83;p = 0.0022)。总反应率(ORR)pimasertib组也更高(几率比2.24,95% CI 1.00–4.98;p = 0.0453);但是,总生存无差异(分别为9个月和11个月;HR 0.89, 95% CI 0.61–1.30)。新型MEK抑制剂正在研究中。Tunlametinib(也称为HL-085)是一种新型、高效选择性的口服MEK1/2抑制剂,在NRAS突变黑色素瘤中表现出良好的药代学特征、可接受的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。总体而言,MEK抑制剂单药疗效适中,但对NRAS突变患者表现一定疗效,可作为NRAS突变黑色素瘤的治疗选择。

ERK是MAPK通路下游效应器,当处于活性状态时,可以磷酸化核转录因子。ERK信号传导在黑色素瘤中独立于上游反馈机制,因为BRAF和NRAS突变。此外,由于DUSP转录介导的内在反馈调节,ERK信号传导没有超激活和后续的细胞周期停滞或死亡。RAF和MEK抑制剂获得耐药后,ERK信号传导得以恢复,产生了直接靶向ERK的兴趣,以应对耐药。Kidger等证明了ERK抑制剂的临床前活性。大多数ERK抑制剂为ATP竞争性抑制剂,I型抑制剂以DFG位于结合位点时抑制激酶的ATP结合位点,而II型抑制剂以激酶不活性DFG移出结合位点时抑制ATP结合位点。另外的激酶抑制剂为变构(III-IV型)、二价(V型)或共价(VI型)。各种ERK抑制剂正在多种肿瘤类型的临床试验中。所以,对于BRAF和MEK抑制剂耐药的患者,可以考虑检测MAPK通路激活情况,并尝试ERK抑制剂。

此外,对于免疫检查点抑制剂耐药的黑色素瘤,可以考虑检测各种免疫相关基因,预测抗PD-1/PD-L1治疗的疗效。

综上,通过对关键驱动基因进行检测,有助于为黑色素瘤患者选择最佳的个体化靶向治疗。

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