【佳学基因检测】肿瘤靶向药物厄达替尼基因检测在膀胱癌的应用

肿瘤靶向药物厄达替尼基因检测导读：

厄达替尼的英文原名是Erdafitinib，也被称为 Balversa，是一种靶向治疗药物，于 2019 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。它被归类为一种酪氨酸激酶抑制剂，特别针对成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)。

部分肿瘤患者的膀胱癌细胞具有 FGFR 突变或改变，从而促进其生长和存活。 厄达替尼通过与这些受体结合，阻断生长信号，从而抑制癌细胞的增殖来发挥作用。 这使得它成为特定亚组膀胱癌患者的有效治疗方法，这些患者的肿瘤具有这些特定的 FGFR 改变。

Erdafitinib 获得 FDA 的加速批准，用于治疗具有 FGFR3 或 FGFR2 基因改变并且在至少一种既往含铂化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人。 这一批准是基于一项临床试验的结果，该试验表明，在接受这种药物治疗时，很大一部分此类患者的肿瘤缩小了。

与所有癌症疗法一样，厄达替尼确实有副作用，包括磷酸盐水平升高、口腔溃疡、疲劳、肾功能改变、腹泻、口干或皮肤干燥、指甲发炎、钠和红细胞减少、肝脏改变 功能、低钙水平、食欲下降、味觉改变、低血糖和低镁水平。

Erdafitinib 的获批标志着膀胱癌治疗取得了重大进展，为之前接受过含铂化疗的具有特定基因改变的患者提供了一种新的治疗选择。 该药物还在其他类型癌症的临床试验中进行评估。 据我所知，截至 2021 年 9 月，正在进行的研究仍在继续确定厄达替尼在膀胱癌治疗领域的最佳用途。

肿瘤靶向药物厄达替尼的药物学信息

　　适应症和用法

　　厄达替尼是一种激酶抑制剂，适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌 (mUC) 的成年患者。

　　根据FDA批准的厄达替尼伴随诊断选择患者进行治疗。

　　剂量和给药

　　在开始使用厄达替尼治疗之前，确认肿瘤标本中存在FGFR基因改变。

　　推荐的初始剂量：每天一次口服8毫克，如果符合标准，则剂量增加到每天9毫克。

　　有或没有食物的情况下整个吞下。

　　警告和注意事项

　　眼部疾病：厄达替尼可导致中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离 (CSR/RPED)。在治疗的前四个月，之后每三个月进行一次眼科检查，并随时检查视觉症状。当CSR/RPED发生时不给厄达替尼，如果它在4周内没有解决或严重程度为4级，则永久停药。

　　高磷血症：磷酸盐水平升高是厄达替尼的药效学作用。监测高磷血症并在需要时调整剂量进行管理。

　　胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。忠告患者对胎儿的潜在风险并使用有效的避孕措施。

　　不良反应

　　最常见的不良反应包括实验室异常（≥20%）是磷酸盐增加、口腔炎、疲劳、肌酐增加、腹泻、口干、甲剥离、丙氨酸氨基转移酶增加、碱性磷酸酶增加、钠减少、食欲下降、白蛋白减少、味觉障碍、血红蛋白减少、皮肤干燥、天冬氨酸氨基转移酶升高、镁减少、干眼症、脱发、手足红肿综合征、便秘、磷酸盐减少、腹痛、钙增加、恶心和肌肉骨骼疼痛。

　　药物相互作用

　　中度CYP2C9或强效CYP3A4抑制剂：考虑替代药物或密切监测不良反应。

　　强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂：避免与厄达替尼同时使用。

　　中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂：增加厄达替尼剂量至9mg。

　　血清磷酸盐水平改变剂：避免在初始剂量调整期之前与可改变血清磷酸盐水平的药物同时使用。

　　CYP3A4底物：避免与治疗指数窄的敏感CYP3A4底物同时使用。

　　OCT2底物：考虑替代药物或根据耐受性考虑减少OCT2底物的剂量。

　　P-gp底物：在给予治疗指数窄的P-gp底物之前或之后至少6小时分开厄达替尼给药。

　　在具有特定基因检测结果的人群中使用

肿瘤靶向药物厄达替尼基因检测对药物使用的部分指导信息

Erdafitinib是一种新型的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，对于具有FGFR3改变的实体肿瘤患者，特别是尿路上皮癌患者，显示出巨大的治疗前景。佳学基因靶向药物基因检测的一个重要工作方向是理解患者对FGFR抑制剂的抗药性机制。在肿瘤靶向药物基因检测研究中，基因解码发现Erdafitinib可以通过诱导不完全的自噬和增加细胞内的活性氧水平来杀死细胞。肿瘤精准用药基因解码建立了一个对Erdafitinib抗药的细胞株，即RT-112-RS。对抗药性RT-112-RS细胞和亲本RT-112细胞进行的全转录组RNA测序（RNA-Seq）和Cytospace分析揭示了P4HA2是Erdafitinib抗药性的关键。增益和功能丧失的研究为P4HA2在RT-112细胞中赋予抗药性提供了证据。此外，P4HA2可以稳定HIF-1α蛋白，从而激活下游目标基因来降低膀胱癌中的活性氧水平。反过来，HIF-1α可以直接与P4HA2启动子结合，表明在膀胱癌中P4HA2和HIF-1α之间存在一个正向环路。这些结果表明P4HA2在介导对Erdafitinib的获得性抗药性中发挥了重要作用，并为膀胱癌治疗提供了一个潜在的靶点。

为了概述成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因变异，以及Erdafitinib（Balversa，Janssen Pharmaceuticals）在膀胱癌中的药理学、临床效果、剂量与给药、成本和治疗地位。佳学基因研究分析了厄达替尼作为转移性尿路上皮癌治疗选择的临床应用。分析表明Erdafitinib是一种新型的全谱FGFR抑制剂，最近被批准用于治疗接受过至少一种含铂方案治疗的患有特定FGFR基因变异的晚期尿路上皮癌患者。Erdafitinib与FGFR2和FGFR3受体的结合抑制了FGF的活性，导致细胞死亡。Erdafitinib以片剂形式提供，目前推荐的每日剂量为8毫克，如果耐受，可以在开始治疗14至21天后增加到9毫克。一个二期临床试验显示，接受Erdafitinib治疗的患者平均无病生存期为5.5个月（95%置信区间[CI]，4.2-6.0个月）。此外，40%（95% CI，31-50%）的患者对Erdafitinib治疗有反应。接受Erdafitinib治疗的患者应特别监测血清磷水平和视力变化。其他不良反应包括贫血、血小板减少和电解质异常。

通过对大量肿瘤精准用药850基因检测的分析，在10-20%的转移性尿路上皮癌中，都发生了成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的突变和融合，这使得癌细胞对FGFR抑制剂敏感。然而，由于习得性抗药性的发展，这些药物的应答往往是短暂的。肿瘤精准用药研究的目标是在两个之前未被描述过的携带FGFR3融合基因的膀胱癌细胞系中，识别出对FGFR抑制剂抗药性的机制，并评估合理的联合疗法以增强对这些药物的敏感性。研究时，在两个携带FGFR3融合基因的细胞系SW780（FGFR3-BAIAP2L1融合）和RT4（FGFR3-TACC3融合）中，通过长期暴露于FGFR抑制剂BGJ398，生成了对FGFR抑制剂的习得性抗药性。通过磷酸化受体酪氨酸激酶（RTK）阵列和免疫印迹检测受体酪氨酸激酶水平的变化。通过Cell-Titre Glo试剂盒以及碘化丙啶染色和FACS分析，评估细胞活力和增殖的变化。对携带FGFR3融合基因的SW780和RT4膀胱癌细胞系进行长期的FGFR抑制剂BGJ398治疗，产生了抗药性克隆。这些克隆对已经获得临床批准的FGFR抑制剂Erdafitinib和共价结合的不可逆FGFR抑制剂TAS-120都产生了交叉抗性，但对MEK抑制剂Trametinib仍保持敏感，这表明抗性是通过MAPK信号的替代激活介导的。FGFR抑制剂抗药性的SW780和RT4细胞线表现出pERBB3的表达增加，令人惊奇的是，与FGFR抑制剂和ATP竞争性全谱ERBB抑制剂AZD8931的联合治疗可以克服这种抗性。值得注意的是，在FGFR抑制剂治疗开始的24小时内，父本的FGFR3融合驱动细胞系也出现了pERBB3的快速诱导和pERK的重新激活，而FGFR抑制剂和AZD8931的联合治疗延迟了pERBB3和pERK的重新激活，并协同地抑制了细胞增殖。肿瘤精准用药基因解码的结果表明，pERBB3的表达增加是FGFR3融合驱动的膀胱癌对FGFR抑制剂适应性抗药性的关键机制，而且这种现象在FGFR抑制剂治疗后迅速发生。基因解码发现，通过与全谱ERBB抑制剂的联合治疗可以克服这种抗药性，并建议对于携带FGFR3融合基因的膀胱癌，应进一步研究FGFR抑制剂和全谱ERBB抑制剂的首线联合治疗。

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