【佳学基因检测】基因检测发现肾细胞癌患者富马酸水合酶缺陷型的靶向治疗

根据《泌尿系统肿瘤的致病基因鉴定及其遗传性分析》，延胡索酸水合酶（FH）缺陷型肾细胞癌（FHdRCC）是一种罕见的侵袭性肾细胞癌亚型，由FH基因的种系或散发性功能缺失突变引起，可以通过基因检测进行检测明确。其中肿瘤组织内的基因检测与血液细胞内的基因检测结果比较可以区分是种系突变还是散发性功能缺失突变。细胞代谢与肿瘤发生的关系总结了FH缺乏如何导致富马酸的积累，而富马酸又是如何通过抑制脯氨酸羟化酶激活缺氧诱导因子（HIF）。即使在常氧条件下，HIF也通过协调代谢转换为糖酵解来促进肿瘤的发生，这种现象在肿瘤发生过程的基因解码中被称为Warburg效应。HIF激活许多基因的转录，包括血管内皮生长因子（VEGF）。HIF和表皮生长因子受体（EGFR）之间的相互作用也被基因解码确定为一种肿瘤促进机制。在《肾癌细胞癌发生的基因突变及其致肿瘤发生机理》中，肾脏癌的靶向药物治疗研究、介绍了FHdRCC的治疗选择，重点是抗血管生成和EGFR阻断。肾脏癌的靶向药物基因解码基因检测团队还探讨了FH缺陷细胞为细胞生长和存活而采取的代谢逃逸途径作为潜在的靶点的可能性。

肾细胞癌

肾细胞癌（RCC）占所有癌症的2.6%，几乎占肾脏恶性肿瘤的90%。根据《肾脏恶性肿瘤的分类及其致癌突变》，2016年世界卫生组织（WHO）肾细胞癌分为14种，包含了三种主要的组织学亚型，即透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、乳头状肾细胞癌和嫌色性肾细胞癌。此外，肾细胞癌还包括大量其他肾肿瘤，包括各种罕见、散发和家族性癌症，其中约15%为良性肿瘤，如嗜酸细胞瘤、后肾肿瘤或血管平滑肌脂肪瘤。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，染色体3p缺失约占70%-90%，可以通过染色体突变基因检测进行明确。此外，VHL基因的失活已在100%的家族性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和57%的散发性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中得到证实。乳头状肾细胞癌pRCC有两种亚型，即I型和II型，I型肿瘤的生存率高于II型。7号和17号染色体的染色体增益是最一致和最具特征的基因信息遗传学改变。嫌色性肾细胞癌chRCC起源于远端卷曲小管，其基因检测特征是染色体Y、1、2、6、10、13q、17和21的多个染色体丢失。代谢重编程似乎是肾细胞癌发展和进展中的一个关键核心方面。VHL基因是一种重要的调节因子，经常失活，因此涉及HIF激活，而HIF激活反过来刺激几种代谢途径的重新编程。葡萄糖、脂肪和氨基酸代谢的重新编程使三羧酸循环失调，产生随后的致癌细胞环境。有效的抑制剂或逆转重编程代谢途径的药物是治疗肾细胞癌的新的和目前更新兴的靶向疗法的基础。

肾细胞癌代谢

葡萄糖、氨基酸和脂质的代谢是肿瘤生长的关键决定因素。肾细胞癌是一种代谢非常活跃的肿瘤。与肾细胞癌肿瘤微环境（TME）代谢改变密切相关的关键因素包括HIF、脂肪酸合酶（FASN）和丙酮酸激酶2（PKM2），它们是癌症治疗的潜在靶点。糖酵解和缺氧在肾细胞癌治疗失败中起关键作用。透明细胞肾细胞癌ccRCC显示葡萄糖、氨基酸和脂质代谢紊乱，促进肿瘤生长并影响治疗效果。此外，大多数透明细胞肾细胞癌CCRCC的显著特征是VHL基因丢失，这导致HIF积聚并驱动细胞缺氧反应。连续地，在CCRCC中发现代谢的显著变化。此外，涉及代谢途径的基因突变分子模式与透明细胞肾细胞癌ccRCC中较差的生存率相关，包括AMP活化激酶（AMPK）复合物和Krebs周期基因的下调，磷酸戊糖途径和脂肪酸合成相关基因的上调。琥珀酸脱氢酶（SDH）的功能缺陷导致琥珀酸积累，是高达80%的CCRCs的共同特征。TCGA-KIRC数据集的生存分析证实，在SDH亚单位SDHB、SDHC和SDHD表达较低的情况下，生存率较低。值得注意的是，肾细胞癌肿瘤表现出显著的代谢异质性，然而，对于TME的特定细胞成分如何促进治疗反应或耐药机制是基因解码基因检测的一个重点研究课题。

由HIF和其他因素驱动的代谢“检查点”的调节可能提供一种新的治疗策略，以逆转导致RCC耐药性的TME特征。代谢变化，包括糖酵解和谷氨酰胺分解增强以及抗氧化活性增加，与肾细胞癌的TKI抵抗有关。代谢重编程的频率可能使肾细胞癌成为研究靶向肿瘤代谢的潜在新型治疗药物的合适疾病。

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