【佳学基因检测】扩张性心肌病的分子诊断基因检测与个性化治疗

扩张性心肌病的诊断要素

由于扩张性心肌病潜在病理原因的复杂性和多样性，需要对疑似扩张性心病的患者进行适当的检查。简而言之，新诊断的心力衰竭和疑似扩张型心肌病患者的定期诊断工作包括个人和家族病史、适当的体格检查、实验室测试、心电图和经胸超声心动图。经胸超声心动图提供了第一个可靠的预后数据，并有助于将其他心脏异常识别为瓣膜疾病（例如FMR），从而启动第一个治疗步骤。一些医院在其初始诊断数据收集中包括心脏磁共振成像，以更敏感地评估心腔直径/体积、射血分数和心脏组织特征。通过在MRI期间使用钆作为对比剂，晚期钆增强（LGE）有助于识别壁水肿或纤维化模式。中墙LGE可以在≈ 30%的扩张型心肌病患者表现为纤维化改变，并提供LVEF以外的增量预后信息。新型心肌T1标测技术可以检测扩张型心肌病患者T1标测中的弥漫性心肌纤维化。

由于扩张型心肌病相关心律失常（主要是室性心律失常，尤其是LMNA或FLNC变异患者）的风险较高，动态心电图监测是在基线检查和随访期间评估患者室性心律失常的有用工具。此外，如果患者年龄在35岁以上，建议排除CAD；在35岁以下的患者中，只有当患者有CAD风险因素或CAD家族史时，才必须排除CAD。心肌内膜活检（组织学、免疫组织学或PCR基因检测）仍然是心肌炎的金标准，可检测致病性DNA（如嗜心病毒）或可疑的储存或代谢疾病。但人们应该记住，采样可能会出错。如果发现任何提示系统性疾病的发现，建议进行心脏MRI（如果之前没有做过）、心内膜心肌活检和基因检测。为了确定其他受遗传性扩张型心肌病影响的家庭成员，所有患者都应至少经历3代的详细家族史。但是家族病史并不能很好地涵盖家族性扩张型心肌病的患病率。因此，建议对有风险的一级亲属进行致病基因鉴定基因检测。这包括病史、体检、心电图、超声心动图（或MRI，如果超声心动图不足以确定表型）和CK-MM（如果怀疑有综合征或神经肌肉疾病）。

当然，导致家族性扩张型心肌病的基因突变在数据库中记载得还不完全，基因解码技术可以增加检出率和临床与基因序列关系的匹配率。这是因为，不完全外显率、可变表达、显著位点和等位基因异质性使潜在遗传畸变的识别变得复杂。由于扩张型心肌病90%的遗传性基因序列变化是以常染色体显性方式遗传的，因此高达50%的突变患者后代也可能受到影响。早期基因检测可以在心肌结构改变不可逆转之前对这些患者进行早期治疗干预（例如心力衰竭药物治疗）。多个基因可能与扩张型心肌病有关。下一代测序（NGS)使遗传性心肌病的面板基因检测(基因检测包）成为可能；这与定义明确的畸变特别相关，例如所述TTN突变。然而，当重点放在特定热点时，罕见的和私有的突变，例如LMNA中的大多数突变，可能无法检测到。当有足够的临床证据或适当的家族史时，检测罕见突变的可能性可能是对整个基因组进行测序。测序技术在方法学上取得了令人瞩目的进步，大大减少了这些分析的时间和经济资源。

扩张型心肌病患者在出现时应进行准确的家族史检查，主要是做基因检测，最好跨越三代或三代以上。应特别对有明显家族史的患者和年轻受影响的患者（即使没有家族史）进行基因检测——始终考虑到某些危险信号对遗传疾病的重要性，如肌肉疾病、房室传导阻滞或CK升高。两个或两个以上家庭成员的影响提示家族性扩张型心肌病，需要对受到影响的患者和最明显受累亲属进行基因检测。鉴定致病性或可能的致病性突变意味着通过突变特异性级联测试筛选高危亲属。没有致病性突变的高危亲属不需要临床随访，但应进行基线表型筛查。基因检测具有致病性基因突变序列的亲属应经常接受临床监测，包括心电图和经胸超声心动图（每1-5年一次，取决于年龄），因为这些患者发生扩张型心肌病的终身风险增加（由于外显不完全和基因表达可变）。由于可能出现新发突变，致病基因鉴定基因解码基因检测对于没有任何已知家族史或潜在病理学不清楚的患者也很有用。一般来说，建议所有扩张型心肌病患者及其家庭成员接受基因解码及基因检测遗传咨询。

扩张性心肌病的个性化靶向药物治疗

扩张型心肌病基于症状的治疗包括非药物治疗（患者训练、减少盐和水的摄入、适度体育锻炼）和药理学方法[血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、盐皮质激素（MR）拮抗剂]。基本上，有症状或扩张型心肌病特异性超声心动图的患者开始使用ACE-I和ß受体阻滞剂的组合。如果患者仍有症状且左室射血分数保持不变，则添加MR拮抗剂≤3个月后为35%。如果患者仍有症状，并能耐受更高剂量的ACE-I或ARB，则应考虑使用新的药物Entresto®（诺华，巴塞尔，CH），该药物包含沙库比利（尼泊尔溶素抑制剂）和缬沙坦的组合。与依那普利相比，该药物显著降低了心力衰竭的死亡率和住院风险。如果左室射血分数仍然存在，侵入性治疗包括植入除颤器≤尽管心力衰竭药物的最大耐受剂量为35%。扩张型心肌病及其进展导致心室收缩不同步，导致心脏收缩力降低。CRT有助于同步左心室和右心室的收缩，降低发病率、死亡率并改善左室射血分数。指南建议窦性心律、LVEF患者植入CRT≤左束支传导阻滞和QRS持续时间≥150 ms，也考虑房颤患者或依赖RV起搏的患者的植入。此外，对于有除颤器植入指征的患者，可以使用除颤器导线升级CRT。对患者进行适当的植入前评估，改进程序技术，优化导联放置，并在专用心力衰竭单元中进行随访，有助于提高CRT应答率。不幸的是，尽管有积极的证据，主要障碍仍然是CRT的使用不足。

关于终末期心力衰竭的治疗，植入左心室辅助装置（LVAD）作为“移植桥”、“决定桥”或“移植桥”是一种具有可接受长期结果的选择。尽管供体器官持续短缺，原位心脏移植仍然是无禁忌症的年轻患者终末期心力衰竭的金标准。

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