【佳学基因检测】基因检测发现少突胶质细胞瘤IDH 基因检测突变和 1p/19q 共缺失并揭示其靶向药物选择

少突胶质细胞瘤基因检测及其靶向治疗

大多数肿瘤，包括脑肿瘤，都是散发的。然而，一小部分中枢神经系统肿瘤与林奇综合征 (LS) 等遗传性癌症相关。在这里，少突胶质细胞瘤基因检测及靶向治疗机构质量评估团队介绍了一例少突胶质细胞瘤、IDH 基因检测突变和 1p/19q 共缺失，以及具有种系致病性PMS2基因检测突变的 LS。据少突胶质细胞瘤基因检测及靶向治疗机构质量评估团队所知，这仅在文献中的少数案例中有所报道。虽然林奇综合征的家族史不太典型，但先前的研究表明，由于 PMS2 基因检测突变的低外显率，在具有PMS2基因检测突变的患者队列中缺乏显着的家族史。值得注意的是，只有少数研究致力于表征PMS2LS 中的基因检测突变，甚至更少的人在脑肿瘤发展的背景下研究了这些基因检测突变。本报告旨在增加关于生殖系PMS2基因检测突变和少突胶质细胞瘤的有限文献。它强调了基因检测在神经肿瘤学中的重要性。

少突胶质细胞瘤基因检测及其靶向治疗关键词

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少突胶质细胞瘤及其靶向药物治疗介绍

少突胶质细胞瘤，IDH 基因基因检测突变和 1p/19q 编码缺失，是主要散发性发展的弥漫性胶质瘤的一个子集。很少有少突胶质细胞瘤患者与遗传性癌症易感综合征有关。根据最新的 CBTRUS 统计报告，这些肿瘤的调整后年发病率估计为每 100,000 人 0.11 例，占所有原发性脑肿瘤的 0.4% 。WHO 最新的中枢神经系统 (CNS) 肿瘤分类将少突胶质细胞瘤定义为具有异柠檬酸脱氢酶( IDH ) 基因检测突变和染色体 1p 和 19q 共缺失的弥漫性浸润性神经胶质瘤(CNS WHO 2 级或 3 级)。

脑肿瘤与多种遗传综合征有关，包括林奇综合征 (LS)，其具有常染色体显性遗传模式。在一项比较林奇综合征家族与普通人群脑瘤发病率的研究中发现，到 85 岁时，LS 家族的脑瘤发病率为 3.35%，而普通人群为 0.47% 。LS 是由 DNA 错配修复 (MMR) 基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS1和PMS2中的种系基因检测突变引起的。携带这些基因基因检测突变的个体对结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、泌尿道癌、脑癌、皮肤癌等癌症的易感性增加(7– 9)。PMS2约占林奇综合征致病变异的 5%，并且比其他 MMR 基因具有更低的外显率。关于生殖系单等位基因PMS2基因检测突变的验证数据有限，因此缺乏临床和生物学表型关联。

少突胶质细胞瘤基因检测及靶向治疗案例展示

患者是一位 65 岁的绅士，被诊断患有复发性少突神经胶质瘤，IDH 基因检测突变和 1p/19q 编码缺失，CNS WHO 3 级。最初发现他在左侧颞叶后部有一个非强化病变。 30 岁。如图所示图1，大约三十六年前，他接受了开颅手术切除肿瘤。病理检查显示少突神经胶质瘤，2级。经过三年的临床观察，他接受了第二次肿瘤切除术，并在手术后接受了一个疗程的放射治疗。他的肿瘤一直保持稳定，直到最初诊断 23 年后疾病再次进展。此时，肿瘤活检证实为复发性少突神经胶质瘤，IDH基因检测突变和1p/19q共缺失，CNS WHO 3级。然后，他接受了他的第一个化疗方案，其中包括 18 个周期的替莫唑胺。大约十年后，MRI 发现提示疾病进展(图 2A)。他接受了左侧颞顶开颅手术并切除了肿瘤。病理学证实少突胶质细胞瘤，IDH 基因检测突变和 1p/19q 共缺失，CNS WHO 3 级(图 2B)。DNA 甲基化分析与少突胶质细胞瘤、IDH 基因检测突变和 1p/19q 共缺失的诊断一致。图 2C)。他接受了他的第二个化疗方案，6 个周期的替莫唑胺。该患者已接受临床监测，自完成第二轮化疗以来，一直保持临床稳定。

图1：疾病史和管理的时间表。TMZ，替莫唑胺。

图 2：在最近一次肿瘤切除前通过(A) MRI诊断少突胶质细胞瘤、IDH 基因基因检测突变和 1p/19q 共缺失、CNS WHO 3 级；(B) H&E 染色 (20X) 和(C)最近肿瘤切除的肿瘤样本的 DNA 甲基化分析。

在他最近一次肿瘤复发后，匹配的肿瘤/正常全外显子组测序(T/N WES；NCI-COMPASS-NIH)显示他在PMS2中携带致病性种系基因检测突变(c.251-2A>T 剪接基因基因检测突变)(图 3A)。这种剪接改变会影响PMS2中编码外显子 4 上游核苷酸位置 -2 的规范剪接受体。尽管有种系PMS2基因检测突变，但它并没有导致 PMS2 蛋白表达完全丧失，所有 MMR 蛋白均呈阳性表达。图 3B)。虽然他的家族史不是林奇综合征的特征，但他有一个兄弟患有结肠癌(图 4)。然而，患者无法回忆有关诊断的更多细节，包括诊断的年龄。他的父亲也患有多发性骨髓瘤，但家族中没有其他已知的癌症或遗传综合征。

图 3：(A)先证者中发现 PMS2基因检测突变 (c.251-2A>T) ；(B)使用最近肿瘤切除的肿瘤样本对 MMR 蛋白进行免疫组织化学染色，包括 MLH1、MSH6、MSH2 和 PMS2 (20X)。

图 4：三代家族史谱系。

患者被告知PMS2种系基因检测突变的影响，并建议他根据新的种系发现进行结肠镜检查作为监测。虽然他没有孩子，但患者认为与诊断为结肠癌的兄弟分享信息对他来说很重要。他还计划与他的初级保健医生分享他的基因检测结果，以便他的医疗护理可以针对这种情况进行定制。

少突胶质细胞瘤基因检测及靶向治疗分析及共识

在本病例报告中，少突胶质细胞瘤基因检测及靶向治疗机构质量评估团队描述了一名 65 岁男性被诊断为复发性少突神经胶质瘤、IDH基因检测突变和 1p/19q 共同缺失、CNS WHO 3 级的病例。该肿瘤还具有PMS2的致病性基因检测突变，一种DNA MMR 基因，被确定为种系基因检测突变。PMS2与林奇综合征相关，反过来，它也易患多种类型的癌症，包括脑肿瘤。

虽然不常见，但几种类型的脑肿瘤与遗传性癌症综合征(如 LS)有关。具体来说，LS 使患脑肿瘤的风险增加 4 倍。虽然胶质母细胞瘤是在林奇综合征家族中发现的最常见的脑肿瘤组织学亚型 (56%)，但也经常发现其他弥漫性星形细胞瘤 (22%) 和少突胶质细胞瘤 (9%) 。先前研究脑肿瘤与林奇综合征之间关联的研究发现，68% 的患者有MSH2基因检测突变，15% 有MLH1基因检测突变，15% 有MSH6基因检测突变，2% 有PMS2 ，大多数都显示出相应的蛋白质表达缺失。

由于单等位基因 PMS2 基因检测突变的外显率和基因检测并发症降低，双等位基因PMS2基因检测突变更常见且特征更明确，尤其是在体质性 MMR 缺陷 (CMMRD) 综合征中。几项研究已经检查了双等位基因PMS2基因检测突变与脑肿瘤之间的关联。一项此类研究报告了两名受累姐妹的病例，一名死于 3 级少突胶质细胞瘤和结直肠肿瘤(先证者)，另一名在很小的时候死于神经母细胞瘤，父母没有肿瘤病史。先证者是PMS2复合杂合子。在一个五代巴基斯坦家庭中进行的另一项研究显示，六名受影响的人在很小的时候就死于脑瘤，其中三人有双等位基因PMS2基因检测突变。

单等位基因PMS2基因检测突变的携带者患癌症的风险增加，但是，对于单等位基因PMS2基因检测突变及其与脑肿瘤的关联知之甚少。一份专注于表征单等位基因PMS2基因检测突变的报告发现，只有 6.2% 的 4/5 类变异携带者的家族史符合阿姆斯特丹诊断标准。另一项旨在探索种系PMS2基因检测突变临床表型的研究发现，如果临床医生仅依靠阿姆斯特丹标准来识别潜在的PMS2基因检测突变携带者，他们研究中 90.9% 的基因检测突变携带者将无法识别，或者如果临床医生仅依赖修订后的 Bethesda 指南，他们研究中 25% 的基因检测突变携带者将被遗漏。少突胶质细胞瘤基因检测及靶向治疗机构质量评估团队的患者也没有明确的家族史提示 LS。尽管存在PMS2种系基因检测突变，但先证者中仍有阳性蛋白表达，这可能描述了患者没有强林奇综合征表型的原因。此外，PMS2 的保留蛋白表达也使得很难排除两种中度罕见但不相关的疾病发生巧合的可能性。森特等人。进一步证明PMS2相关林奇综合征呈现高度可变的临床特征。例如，单等位基因PMS2携带者中第一个林奇综合征相关肿瘤的年龄从 23 岁到 77 岁不等。由于一半的携带者在 45 岁之前被诊断出患有癌症，因此从 45 岁开始的一般人群结肠癌筛查建议对于具有PMS2基因检测突变的家庭来说是不够的。

此处报道的患者中的特定PMS2基因检测突变具有 0.0004% 的 gnomAD 等位基因频率，强调了其罕见性。迄今为止，之前仅在少数其他病例中报告过这种情况——疑似林奇综合征、结直肠癌和 LS 患者以及 75 岁肉瘤患者 . 在少突胶质细胞瘤基因检测及靶向治疗机构质量评估团队的案例中，有多层罕见——诊断为林奇综合征的少突胶质细胞瘤发生率低，单等位基因PMS2基因检测突变与脑肿瘤的罕见关联，以及 PMS2 中 c.251-2A>T 基因检测突变的 gnomAD 等位基因频率极低。

这些发现强调，尽管遗传性癌症综合征在神经肿瘤学中不常见，但基因检测和咨询可以帮助确定可能需要特定监测方案的遗传状况，从而改善患者护理。由于早期发现可能导致早期干预和常规监测，因此一些林奇综合征患者可能需要进行脑成像。

Front Oncol. 2022; 12: 954879.

Published online 2022 Aug 2. doi: 10.3389/fonc.2022.954879