【佳学基因检测】如何为晚期实体瘤成年患者选择和解释精准治疗基因检测

肿瘤基因检测项目导读：

只有在确定可用于改善反应和最小化毒性的基因改变时，才能实现精准肿瘤学的承诺。识别这些变化需要知识来订购正确的测试并正确解释结果。本入门指南旨在帮助临床医生为患有特定恶性肿瘤的患者安排适当的检测，并为他们提供知情的解释方法。

论述论据所基于的观察

种系 DNA 通常从转移性恶性肿瘤患者的外周血、口腔拭子或唾液采集中获得，并且可以提供其他无法获得的治疗选择。然而，种系检测并不表明仅在肿瘤组织中出现的变化。当改变在肿瘤发展时存在并且预计将通过肿瘤的进化进行时，可以对原发性肿瘤、转移性活检或循环肿瘤 DNA 进行体细胞检测。

关于晚期实体瘤成年肿瘤患者基因检测及其解t释的结论

技术的快速发展和增强对相关肿瘤生物学理解的能力继续改善处理恶性肿瘤的个体的治疗前景，以及肿瘤精准治疗价格与益处分析团队找到具有潜在临床益处的可靶向遗传改变的能力。

在晚期癌症的 DNA 中发现和靶向特定生物标志物的能力正在迅速改变局部晚期和转移性实体瘤患者的选择和结果。该策略是精准肿瘤学的基础，此处定义为使用来自肿瘤和/或生殖系测序的预测性生物标志物来指导治疗。本文特别关注使用 DNA 测序来寻找这些生物标志物，并提供有关在特定情况下哪种测试是最佳的指导，以及对结果的解释。肿瘤精准治疗价格与益处分析团队强调识别生物标志物，为患有晚期实体瘤的成年患者提供治疗方法，这些治疗方法在未进行测序的情况下将不是一种选择，并且有可能带来显着的临床益处。

要做什么基因要检测项目？

确定可使用的检测阵列中的哪些测试以及要测试的组织可能是压倒性的，不确定性可能会阻止肿瘤学从业者订购生殖细胞或体细胞测序。就本文而言，肿瘤精准治疗价格与益处分析团队将重点关注遗传/种系改变（包括突变、拷贝数改变或融合）的 DNA 测序，这些改变可能为治疗提供信息，或在致癌和肿瘤进化过程中出现的改变（体细胞改变）在肿瘤 DNA 中）。这一重点并不意味着排除任何特定的测试，而是专注于局部晚期或转移性恶性肿瘤患者的基于 DNA 的测试。

胚系基因突变检测

种系检测是对非癌细胞中的遗传 DNA 进行测序，以发现可能在癌症发展中发挥作用并且在某些情况下可行的改变。种系改变可以为治疗决策提供信息，预测未来的癌症风险，并提供可以帮助家庭成员更好地管理其恶性肿瘤风险的信息。详细讨论生殖系检测对癌症监测的重要性、降低风险的干预措施以及对亲属进行检测以确定谁携带遗传改变（级联检测）非常重要，具有几个优点，并且在其他地方的许多优秀评论中都有介绍。对转移性恶性肿瘤患者进行生殖系 DNA 检测可以提供其他患者无法获得的治疗选择，特别是对于BRCA1/2和 Lynch 综合征相关癌症。最近的研究表明，10% 至 15% 的多种晚期恶性肿瘤患者具有致病性生殖系改变。种系 DNA 通常从外周血、口腔拭子或唾液采集中获得，因此很容易获得。这是有利的，因为它不需要活检来识别相关的改变。生殖系测试也不太容易受到福尔马林固定组织中出现伪影和模糊相关改变的罕见情况的影响。

种系检测的成本各不相同，但大多数用于种系检测的商业供应商检测比体细胞检测的成本要便宜得多。缺点包括种系测试无法发现仅在肿瘤组织中出现的任何改变，并且与体细胞测试组相比，种系测试中包含的基因组更小。其他考虑因素与致病性种系变异的遗传性质及其对可能影响患者心理社会健康并可能改变家庭动态的家庭成员的影响有关。

决定谁适合进行种系检测以及何时进行检测应根据患者的意愿和疾病状态进行个体化。如果已经进行了测试并且已知生殖系状态，则治疗计划可能不那么复杂。在某些情况下，需要进行紧急生殖系检测以告知未决程序和/或降低风险的手术决定，包括更广泛的组织切除术，例如切除额外的器官或对侧组织。关于生殖系检测的一个小问题是，血液系统恶性肿瘤患者的 DNA 可能由于循环恶性肿瘤的样本污染而难以测序。出于这个原因，大多数实验室不接受外周血或唾液样本用于活动性血液系统恶性肿瘤患者的生殖系检测；它们通常需要来自其他来源的 DNA，例如来自皮肤活检的成纤维细胞或来自肌肉活检的细胞。建议对所有转移性前列腺癌患者、任何阶段的胰腺癌或卵巢癌患者以及诊断为年龄≤45 岁的乳腺癌患者进行种系检测。更详细的标准可以在适当的国家综合癌症网络 (NCCN) 指南中找到适合这些群体之外的生殖系检测的人。在患有某些恶性肿瘤（例如前列腺癌和胰腺癌）的患者中，大约一半患有BRCA相关癌症的患者由于生殖系BRCA改变而发展为恶性肿瘤。因此，通过美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗方法，检测种系 DNA 是一种简单的方法，可以快速找到几乎一半的可靶向改变，而且还可以为患有以下疾病的家庭提供关键信息。可能不知道成员携带相关的致病性种系改变。在这些家庭中，级联测试可以提供可以挽救生命的监测和干预策略。

一个相关且特别相关的问题是，何时应该在体细胞检测面板上发现结果提示后续种系检测？一些机构已经制定了算法，可以根据特定的遗传标准自动转诊进行种系检测。优秀的评论更详细地概述了以下注意事项。通常，会触发后续种系检测的体细胞检测结果会截断与高外显性常染色体显性遗传疾病相关的高风险基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、MLH1、MSH2和MSH6)，选定的中等风险基因（BRIP1、RAD51C和RAD51D)，以及很可能是种系的特定变体，因为它们是常见的种系创始人突变。尽管特定基因的可操作性和重要性仍有待讨论，但通常在美国医学遗传学和基因组学学会 (ACMG) 指南的 59 基因列表中找到体细胞致病性测序结果将是生殖系检测的一个指标。种系检测的另一个指征是寻找具有 NCCN 有特定管理指南的种系突变的基因，或存在与已知创始人突变一致的改变。当患者的肿瘤具有微卫星不稳定性或超突变（定义为每兆碱基 > 10 个突变）时，有必要寻找种系改变，因为这些肿瘤患者中约有 15% 携带 Lynch 综合征基因。通常仅作为体细胞改变发现的基因（例如TP53或APC）通常不是生殖系检测的指征，除非家族史令人信服。

尽管一些临床医生使用体细胞测序报告中的变异等位基因分数来决定是否进行种系检测，但这种方法并不理想，因为等位基因分数可能会被检测条件混淆，并且在杂合性缺失的纯肿瘤中可能会发现高等位基因分数(LOH) 的另一个等位基因。还有证据表明，由于各种原因，体细胞测序面板并不总能检测到体细胞组织中的种系改变。造成这种情况的原因可能包括在生殖系与体细胞组中测试的基因之间的不一致，技术差异，例如福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 人工制品对生殖系变异检测的干扰，实验室之间缺乏生殖系变异解释方面的专业知识进行仅肿瘤测序，并且在极少数情况下，肿瘤组织中的大量缺失掩盖了种系点突变。

种系测试的基因突变解释

对用于种系变异解释的术语的一般理解允许订购医疗保健从业人员 (HCP) 提供最优质的护理，并了解当前分子检测的局限性。并非所有变异都与疾病有关；遗传变异的临床意义属于一个范围。确定致病性的标准在分子实验室之间有所不同，但大多数都受到 ACMG 制定的标准和指南的影响。临床分子实验室确定变异分类，详细讨论超出了本入门书的范围。简而言之，变异分类基于不同类别中不同强度的证据，包括人口数据、计算和预测数据、功能数据、分离数据、从头数据、等位基因数据和来自各种数据库的信息。ACMG 提出了一个 5 级分类系统，大多数分子实验室在其基因检测报告中都遵循该系统（表1）。表格1

美国医学遗传学和基因组学学院变异分类

分类	说明
致病性	这种变异直接导致疾病的发展。一些致病变异可能不是完全渗透的。在隐性或 X 连锁疾病的情况下，单个致病性变异可能不足以单独引起疾病。预计其他证据不会改变该变体的分类。
可能致病	这种变异引起疾病的可能性很高（> 90% 的确定性）。预计会有更多证据证实这种致病性断言，但新证据可能证明这种变异没有临床意义的可能性很小。
意义不确定的变体	目前没有足够的信息来支持对该变体进行更明确的分类。
可能是良性的	预计这种变体不会对疾病产生重大影响；然而，目前科学证据不足以最终证明这一点。预计会有更多证据证实这一说法，但肿瘤精准治疗价格与益处分析团队不能完全排除新证据可能证明这种变异可能导致疾病的可能性。
良性	这种变异不会引起疾病。

致病性和可能的致病性变异在临床上是可行的，而不确定意义的变异 (VUS) 在做出临床决定之前需要额外的数据和/或功能研究。根据临床背景和现有的支持证据，继续监测患有一种或多种 VUS 患者的疾病恶化或新迹象可能是谨慎的，同时正在努力了解该变异的重要性。

在某些情况下，变异会被重新分类，这可能会改变患者的管理和治疗。VUS 可能会发生重新分类，在极少数情况下，以前分类为致病/可能致病或良性/可能良性的变异也可能发生。在这种情况下，报告实验室通常会齐心协力提醒订购的 HCP。然而，变异重新分类并不总是传达给护理团队。因此，定期联系感兴趣的分子实验室以获得更新的测试解释非常重要。

体细胞测试

体细胞（肿瘤）组织的检测至关重要，并且是医学肿瘤学中最常用的方法（表 2）。可以对原发性肿瘤、转移性活检或循环肿瘤 DNA（ctDNA，也称为无细胞 DNA [cfDNA]）进行体细胞检测，每种检测都有其优点和缺点。当改变通常是躯干时，原发性肿瘤组织适合测试，即在肿瘤发展时存在，并且由于在癌发生和维持恶性肿瘤中的关键作用，预计将通过肿瘤的演变进行表型。例子包括BRCA1/2和许多酪氨酸激酶突变。诊断时的体细胞检测是许多恶性肿瘤护理标准的一部分，包括肺腺癌、结肠癌、黑色素瘤等。检测特定基因或全面基因组分析将取决于肿瘤组织学、分期和付款人覆盖范围。

表 2：针对 FDA 批准的适应症经常进行的体细胞检测

肿瘤类型	基因改变
胸部	BRCA1、BRCA2、ERBB2 (HER2)、PIK3CA、PALB2、ATM、BARD1、CHEK2、PTEN、TP53、CDH1、STK11
非小细胞肺	ALK、EGFR、ERBB2、KRAS、ROS1、KRAS、MET、RET
胶质瘤	H3K27M（H3F3A、HIST1H3B）、BRAF、TERT、ATRX、IDH、MGMT
黑色素瘤	BRAF、NRAS、KRAS、Kit
冒号	KRAS、NRAS、BRAF、MSI、MAP2K1MAP2K1MAP2K1ALK、ROS1
食道	ERBB2 (HER2)、BLM、RECQL3、RHBDF2
胆管癌	FGFR2融合/重排
胃	ERBB2 (HER2)、CDH1、EPCAM
肾细胞	EGFR、RET、KIT、FLT3、PDGFR、VEGFR、MET、AXL、VHL
神经内分泌	男性1，RET
卵巢	ATM、BRCA1/2、BRIP1、PALB2、RAD51C、RAD51D、STK11、EPCAM
胰	ALK、NRG1、NTRK、BRAF、BRCA1/2、HER2、PALB2、KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4
前列腺	BRCA1/2、ATM、PALB2、RAD51D、CHEK2
直肠	HER2、RAS、BRAF、NRAS、KRAS
皮肤（鳞状）	表皮生长因子受体
甲状腺	RET，1MEN11，BRAF
子宫	ERBB2（HER2）、ARID1A（新兴）
卵巢	BRCA1/2、RAD51C、BRIP1、RAD51D、KRAS、BRAF、NRAS、PIK3CA、ARID1A（新兴）、LOH
组织不可知论者	NTRK1/2/3、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、MSI-H、超突变

缩写：FDA，美国食品药品监督管理局；LOH，杂合性丢失；MSI，微卫星不稳定性；MSI-H，微卫星不稳定性高。

原发性肿瘤的优势在于它通常作为诊断活检，采集是护理标准，并且几个可靶向的改变是躯干的，定义为肿瘤发展时存在的驱动突变。此外，如上所述，通过对原发性肿瘤进行测序，可以提示肿瘤在易感生殖系改变的背景下出现的可能性。此外，可以随时对原发肿瘤进行测序，除非活检样本被认为太旧或退化（根据特定平台要求）。获得的信息可用于预测患者经历疾病进展时相关的其他治疗选择。缺点包括原始标本可能陈旧或肿瘤含量有限的问题，

由于治疗压力或克隆进化而产生的可靶向性改变被认为是进化性的。如果进化改变是测序的主要焦点，那么转移活检或 ctDNA 是更好的选择。转移活检的优点是组织是当代的，肿瘤含量可能高于原发肿瘤，并且可以检测到躯干和进化的改变。

对于特定的肿瘤，持续分析不断发展的基因组改变可以在管理中发挥关键作用。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，在重复活检进展时再次进行体细胞检测，以评估新出现的耐药突变。在表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的肺癌中，耐药性突变，外显子 20 p.T790M（点突变），可在使用第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的患者中出现。即使在接受可治疗 T790M 突变肺癌的第三代EGFR TKI 奥希替尼治疗的患者中，在进展过程中也可能发生多种可能的进化突变，包括其他EGFR突变，MET/HER2扩增和BRAF V600E等等。由于治疗选择压力和在肺癌中观察到的分子异质性，会产生耐药机制。

转移活检的缺点包括无法安全地进入转移部位、预授权和安排活检的时间考虑，以及从骨等部位成功测序的可能性低于平均水平。此外，由于多种原因，包括肿瘤异质性，单个转移部位可能无法捕获所有相关改变。

过去十年的重大进展极大地提高了使用 ctDNA 指导治疗的能力。优点包括易于采集，因为采集样本只需要抽血，并且 ctDNA 池可能更好地反映相关生物学，因为它可能反映所有转移组织。缺点是，如果样本是在肿瘤处于静止状态或肿瘤负荷非常低以至于只有有限量的 DNA 脱落时采集的，那么测序尝试可能不会有成效。在肿瘤没有进展时进行 ctDNA 分析不太可能对多种肿瘤类型产生效果。测序 ctDNA 也比测序肿瘤活检更容易检测到不是来自感兴趣的肿瘤而是来自不确定潜能的克隆性造血 (CHIP) 或其他克隆性造血障碍的改变（参见下面的混杂因素部分）。

选择组织

决定要分析的组织是决策过程的关键部分（表3）。如果原发性肿瘤组织较老，则生产性测序的可能性较低，尽管年龄本身并不是唯一的考虑因素，固定方法可能同样重要。

表3：体细胞和/或种系测序的潜在组织

测序	样本	定时	优点	缺点
种系	血液、唾液	任何时候	可用性、成本、对家庭的影响	不会检测到纯粹的躯体改变
体细胞	原发肿瘤	任何时候	可用性	老样本，低肿瘤含量，仅与躯干突变相关
体细胞	转移活检	任何时候	捕获躯干和进化改变，高肿瘤含量	采集的复杂性
体细胞	ctDNA	进展或高肿瘤负荷	可用性，反映肿瘤异质性	在没有进展、CHIP 干扰的情况下灵敏度低

缩写：CHIP，不确定潜能的克隆性造血；ctDNA，循环肿瘤DNA。

特别是对于前列腺癌，成功测序原发性肿瘤组织的能力随着低容量活检（如前列腺针活检）中肿瘤数量的减少而降低。一般来说，如果肿瘤含量小于活检标本的 10%，那么测序不太可能产生效果。此外，如果不知道感兴趣的改变是 truncal 的，那么对不反映当前生物学的组织进行测序可能会错过相关目标。转移活检可能是最合适的组织，特别是如果该标本已经获得。如上所述，转移活检可能具有较高的肿瘤含量，如果是最近的，它应该反映相关的生物学。然而，骨活检对于成功测序的产量相对较低，因此通常首选软组织病变（例如，肝或淋巴结转移）。

无法安全地进入组织通常是一个考虑因素。靠近重要结构（例如大血管）或在发生并发症（肝或肺活检，特别是在服用抗凝药物的患者中）可能导致严重并发症的情况下，可能会使风险/收益比过高。据报道，无法进行体细胞测试通常是由于组织取样不足。ctDNA 是一种有吸引力的替代方案，但通常应在肿瘤进展且肿瘤负荷合理且更有可能脱落 DNA 时提取。在没有明显放射影像学转移的患者或肿瘤得到良好控制的患者中进行 ctDNA 分析不太可能产生可解释的结果。

解释结果

对肿瘤组织进行测序的目的是确定生物学上重要的改变，并可能提供治疗杠杆点。然而，决定哪些改变是相关的并不总是直截了当的。例如，任何正常的个体基因组都包含大约 10,000 个错义变体、数百个插入/缺失变体和数十个蛋白质截断变体。在没有对正常和组织样本进行配对测序的情况下，将这些作为个体一部分的改变与肿瘤特异性和具有功能意义的改变区分开来可能很困难。

具体改动

尽管大多数商业供应商在测序报告中提供了重要信息，以帮助肿瘤 HCP 决定哪些改变是相关的，但报告并不总是清楚的。在许多情况下，该报告将具体说明这种改变以前是否被报告为致病性或良性。然而，一些平台将报告不知道是肿瘤生物学驱动因素的改变。重要的是要意识到，如果变异没有被报告为致病性，则不应仅仅因为它们被包含在报告中就认为它们是致病性的。更有可能成为相关生物学驱动因素的改变是那些改变基因和蛋白质结构的改变，包括移码 (fs*)、无意义（由以“X”或“*”结尾的序列表示）、

对于某些基因，只有特定的改变是可靶向的，并不是所有的改变对蛋白质功能都有相同的影响。尽管某些基因和蛋白质的过表达是可操作的（例如，HER2），但基因的扩增并不一定表明它是可靶向的。在 NSCLC 中，特定的改变传达了对靶向治疗的敏感性。例如，在EGFR突变的 NSCLC 中，对EGFR TKI 的敏感突变是外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 点突变（最常见的突变），以及在外显子 18-21 中发现的不太常见的突变。然而，除了少数例外，外显子 20 突变对EGFR TKI 没有反应。患有不具有致敏性的肿瘤的患者不应使用EGFR TKI治疗EGFR突变。在多种实体瘤中，NTRK 1/2/3 的基因融合充当致癌驱动因素。涉及 TRK 的羧基末端激酶结构域和上游氨基末端伴侣的染色体融合事件导致嵌合蛋白原肌球蛋白受体激酶 (TRK) A/B/C 的过表达，从而产生组成型活性、不依赖配体的下游信号传导。在 NTRK 1/2/3 基因融合的患者中，拉罗替尼和恩替替尼，TRK 的小分子抑制剂，已显示出抗肿瘤活性。除了这些融合之外，没有已知的改变是可靶向的。

等位基因分数

了解测序组织中感兴趣的改变相对于估计的肿瘤含量的分数（或比例）可以帮助做出决策。并非所有平台都会提供此信息，称为突变等位基因分数 (MAF) 或变异等位基因分数 (VAF)，但有时会根据要求提供。如果来自活检，平台通常会提供对被采样组织中肿瘤百分比的估计。如果 MAF 在测序组织（包括 ctDNA）中的含量约为 50%，那么它很有可能是种系变异。然而，一些基因的种系改变存在细微差别，例如BRCA1/2, 可伴随基因的另一个等位基因 (LOH) 的丢失。在这种情况下，如果大部分循环 DNA 来自肿瘤，则 MAF 可能 > 50%。

如果同一基因有 2 个改变，其中 MAF 百分比各占肿瘤总百分比的一半，则双等位基因改变的可能性很高。这些类型的配对改变或一个具有明显 LOH 或拷贝丢失的突变将再次表明该改变很可能实际上是致病性的并且是相关的驱动因素。并非所有致病性改变都必须是双等位基因才能成为驱动突变，但在BRCA1/2或错配修复缺陷基因中，双等位基因改变的存在增加了它们致病的可能性。

超突变的肿瘤——有时每兆字节 DNA 包含数百个突变——解释起来可能特别复杂，因为许多改变是超突变的函数而不是驱动突变的可能性增加了。当错配修复基因和基因（例如BRCA1/2 ）同时发生突变时，这一点尤为重要。如果肿瘤是微卫星不稳定性高或超突变，则同时发生BRCA1/2改变通常是乘客，因为肿瘤很少有共存的“特征”，表明它们在同源重组方面存在真正的缺陷。BRCA1/2等30个大基因具有由于微卫星不稳定性而容易发生移码突变的微卫星束，在这种情况下，这种突变通常是亚克隆的，而不是驱动因素。在超突变肿瘤中，除了错配修复缺陷或聚合酶基因之外的任何突变都是可靶向驱动的可能性显着降低。

混杂因素

在某些情况下，解释可能特别具有挑战性。例如，可以在 ctDNA 中检测到可能不是由于肿瘤而是由于 CHIP 引起的FDA 标签指示（例如ATM或BRCA2 ）的几种改变。CHIP 代表由于暴露于 DNA 损伤剂（例如铂化疗）或老化的结果而发育不良的造血克隆，并且当造血干细胞的突变提供竞争优势时出现。可以检测到的最常见的 CHIP 克隆是DNMT3A、ASXL1或TET2; 因为这些改变是不可靶向的，所以它们的重要性主要在于患者是否有血液学异常的证据，这可能代表了一种不断发展的造血障碍。由于 CHIP 改变可能与 FDA 批准的药物存在的体细胞改变重叠，例如ATM或CHEK2（用于前列腺癌的奥拉帕尼）和BRCA2（在一系列适应症中的聚-ADP-核糖聚合酶抑制剂），因此人们担心 CHIP 可能导致患者因 CHIP 而不是肿瘤的不当治疗而受到伤害，治疗不可能影响肿瘤，从而导致治疗延误。决定一个改变是否代表 CHIP 的一般考虑因素包括排除其中 VAF < 1% 以及感兴趣的改变中的 VAF < 20% 的样本中估计的肿瘤分数的改变。在患有真正的骨髓增生异常或慢性淋巴细胞白血病的患者中发现了例外情况，由于循环肿瘤负荷，这些患者的 VAF 可能远远超过 50%。确定在 ctDNA 上检测到的改变反映肿瘤而非 CHIP 的唯一方法是使用具有匹配的肿瘤正常测序的测定。

其他资源

对于肿瘤学 HCP，帮助选择和解释适当测试的最佳资源可能是通过专门的分子肿瘤学肿瘤委员会和为这些肿瘤委员会做出贡献的主题专家。在美国退伍军人事务部，所有 HCP 都可以轻松访问国家精准肿瘤学计划及其附属临床服务，例如订购全国咨询和分子肿瘤委员会教育的选项 ( www.cancer.va.gov )。许多商业供应商提供支持以协助解决解释问题并为临床决策提供信息。可以帮助确定改变是否致病的其他资源包括广泛的精选数据库，例如 ClinVar ( www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar) 和人类基因突变数据库 ( www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php ) 用于生殖系改变或 COSMIC (cancer.sanger.ac.uk/cosmic) 用于体细胞改变。OncoKB ( www.oncokb.org ) 是一个资源，可帮助确定使用药剂针对特定改变的证据级别，并协助将致病性分配给特定改变。用于基因组学和遗传学培训的其他教育资源也包含在附录.

其他资源

资源	网站
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 一般遗传学/基因组学	elearning.asco.org/coursecollection/genetics-and-genomics elearning.asco.org/product-details/multiscience-molecular-tumor-boards-mmtbs
ASCO——肺癌基因组学	elearning.asco.org/product-details/lung-cancer-met-gene-amplification-2019-multiscience-molecular-tumor-board elearning.asco.org/product-details/non-small-cell-lung-cancer-egfr -2019-多学科分子肿瘤委员会
哈佛癌症基因组学和精准肿瘤学	onlinelearning.hms.harvard.edu/hmx/courses/cancer-genomics/
杰克逊实验室	learn.education.jax.org/
分子病理学协会	www.amp.org/education/amp-courses-and-series/
斯坦福癌症基因组学新前沿	online.stanford.edu/courses/xgen206-new-frontiers-cancer-genomics
希望之城遗传学	www.cityofhope.org/education/health-professional-education/cancer-genomics-education-program/intensive-course-in-cancer-risk-assessment-overview