【佳学基因检测】TARDBP基因突变致家族性额颞叶痴呆的基因检测与临床分析

【摘要】

本文报告一例经佳学基因全外显子组测序（WES）确诊的家族性额颞叶痴呆（FTD）病例。先证者为67岁男性，以行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）为主要表型，发病年龄64岁，主要表现为记忆减退、行为异常、易激惹、社会退缩及饮食偏好改变。佳学基因高通量全外显子组测序检测到TARDBP基因第6号外显子存在杂合错义突变（c.1147A>G，p.I383V），经美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南评定及ClinVar数据库验证，该变异为致病性变异。先证者两子均携带同一突变位点，但目前无临床症状及影像学异常表现，提示变异外显率约为40%。脑MRI示双侧额颞叶萎缩，以右侧为著；多模态PET提示额颞叶低代谢、双侧颞叶局灶性神经炎症及全脑突触密度弥漫减少。文献综述显示，全球已报道67例来自24个家系的TARDBP突变FTD患者，突变位点集中于第6外显子，男性及早发（<65岁）占主导。本案例扩展了中国人群TARDBP突变谱系，印证了佳学基因在遗传性神经退行性疾病精准诊断中的核心价值。

【关键词】

额颞叶痴呆,TARDBP基因,TDP-43蛋白,基因检测,全外显子组测序,行为变异型额颞叶痴呆,家族性痴呆,神经退行性疾病,中国人群,佳学基因

一、引言

额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）是一组以行为异常、执行功能障碍或语言功能进行性退化为核心临床特征的神经退行性疾病总称，是65岁以下人群中最常见的痴呆类型之一。根据临床表型，FTD主要分为行为变异型FTD（bvFTD）、进行性非流利性失语（PPA）及语义性痴呆（SD）三大亚型。FTD的遗传背景高度复杂，约10%～20%的患者具有明确家族史或已知致病突变，目前已发现超过20种基因突变与FTD谱系疾病相关，其中最常见的三大致病基因为C9orf72、GRN（粒蛋白前体蛋白基因）和MAPT（微管相关蛋白tau基因）。

TARDBP（TAR DNA结合蛋白基因）最初作为肌萎缩侧索硬化（ALS）的重要致病基因被报道，其编码的TDP-43蛋白是异质性核糖核蛋白（hnRNPs）家族成员，在RNA转录后加工、剪接调控及蛋白质稳态维持等方面发挥关键作用。研究证实，TDP-43的异常聚集是近半数FTD病例的核心病理特征。然而，

TARDBP基因突变导致单纯FTD（不伴运动神经元病）的病例极为罕见，全球相关报道屈指可数，中国大陆至今未见系统报道。

在此背景下，佳学基因凭借其高通量全外显子组测序（WES）技术平台，对一例疑似遗传性FTD患者实施了系统性基因检测，发现并确认了由TARDBP基因p.I383V突变导致的家族性bvFTD病例。本文将详细呈现该案例的基因检测流程、结果解读及临床意义，并结合全球文献综述，系统阐述TARDBP突变相关FTD的遗传学特征、临床表型多样性及基因型-表型关联，以期为该领域的临床诊断与遗传咨询提供重要参考。

二、检测背景与就诊经过

（一）基本信息与发病过程

先证者为67岁男性，受教育年限14年，曾任中学教师，右利手。无慢性病史及长期用药史。患者于64岁起隐匿起病，逐渐出现记忆力下降和行为异常，具体表现为易激惹、偶发攻击行为、社会退缩及饮食偏好改变（嗜好甜食）。病程历时4年后就诊于神经内科记忆门诊。

先证者父亲生前曾出现记忆减退和行为异常，但因病历资料不完整，具体发病年龄不详，未能获得临床诊断；其兄因肺癌于60岁去世，其他家族成员无痴呆、运动功能障碍或其他神经退行性疾病的相关病史。

（二）神经心理学评估

入院后患者接受了全面神经心理学评估。简易精神状态检查（MMSE）评分22/30分，蒙特利尔认知评估（MoCA）评分15/30分，显示以延迟回忆、命名、抽象思维及执行功能缺损为主的多域认知减退。额颞叶变性-临床痴呆评定量表（FTLD-CDR）评分提示轻至中度功能损害。波士顿命名测试（BNT）仅得5/30分，提示严重的语言命名障碍。额叶行为量表（FBI）及神经精神量查表（NPI）显示明显的行为异常，包括妄想、焦虑及淡漠。日常生活能力（ADL）量表提示使用公共交通、操作家用设备等工具性日常活动受损。先证者两子认知功能评估均在正常范围。

（三）神经影像学检查

患者接受了脑结构MRI及多模态PET显像检查。脑结构MRI显示双侧额颞叶萎缩，以右侧为著，与bvFTD的特征性影像表现相符。多模态PET显像结果如下：

• 18F-FDG PET：额叶及颞叶低代谢，提示局部神经元功能障碍；
• 18F-DPA714 TSPO PET：双侧颞叶局灶性示踪剂摄取升高，提示神经炎症激活；
• 18F-MNI1126 SV2A PET：全脑突触摄取弥漫性减少，以双侧颞叶为著，提示广泛突触密度降低。

上述多模态影像结果共同支持bvFTD的诊断，并揭示了疾病累及脑区的代谢、炎症及突触病理特征。

三、佳学基因检测方案与实施流程

（一）样本采集与DNA提取

佳学基因技术团队在患者及家属签署知情同意书后，采集先证者及其两名儿子的外周血样本，依据标准化操作规程提取基因组DNA（gDNA）。DNA提取采用QIAamp DNA Blood Kit（Qiagen），所获DNA经质量控制检验（OD260/280比值、浓度及完整性评估）合格后进入后续建库流程。

（二）全外显子组测序（WES）技术方案

本案例采用佳学基因全外显子组测序（Whole Exome Sequencing，WES）技术平台，核心流程如下：

• 文库构建：采用SureSelect Human All Exon V6+UTR（89 Mb）试剂盒（Agilent Technologies）进行外显子捕获；
• 测序平台：HiSeq2500系统（Illumina），双端100 bp测序，平均测序深度≥125×，最低覆盖深度20×，确保数据质量满足临床诊断要求；
• 参考基因组：人类参考基因组hg38（GRCh38）；
• 数据库比对：人类基因突变数据库（HGMD）、基因组聚合数据库（gnomAD）、ClinVar、dbSNP等多库联合分析；
• 变异注释：综合等位基因频率、保守性分析、致病性预测工具评分、疾病关联证据及文献支持等多维度评估；
• Sanger测序验证：对WES检出的候选致病变异进行一代测序验证，确保结果准确性。

（三）变异解读与致病性判定

佳学基因分析团队在先证者TARDBP基因第6号外显子检测到杂合错义突变：c.1147A>G，p.I383V（GenBank登录号：NM_007375.4）。该突变导致TDP-43蛋白第383位氨基酸由异亮氨酸（Ile）替换为缬氨酸（Val），位于TDP-43蛋白C末端高度保守区域，该区域对蛋白质-蛋白质相互作用、RNA剪接抑制及TDP-43的溶解性与细胞定位均具有重要调控意义。

依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）变异解读指南，综合以下证据将该变异判定为致病性变异（Pathogenic）：

• ClinVar数据库收录该位点为致病性（Pathogenic）；
• gnomAD数据库中极低等位基因频率，符合罕见致病变异标准；
• 突变位点高度保守，多种致病性预测工具（SIFT、PolyPhen-2、CADD等）均预测为有害；
• 国际文献中已有多个独立家系报道该位点与FTD及ALS-FTD的强关联性；
• 先证者两子均携带该突变，与家系遗传共分离证据一致。

本案例中，先证者两名儿子均在其他痴呆相关基因中未检出额外的已知致病突变，进一步支持TARDBP p.I383V为该家系的唯一致病原因。

四、基因检测结果与临床综合解读

（一）基因检测结果概述

（二）表型-基因型关联分析

p.I383V突变位于TDP-43蛋白C末端的hnRNP结合结构域（TARDBP第6外显子编码区），该区域的突变可导致蛋白质溶解性改变、细胞核向细胞质的异常转位及不溶性聚集物形成。不同于p.A382T、p.G295S等突变更倾向于引发ALS或ALS-FTD表型，p.I383V突变在文献中更多以单纯bvFTD或语义性痴呆（SD）的形式出现（占报道p.I383V携带者的69.2%），本案例先证者以典型bvFTD为表型与此一致。

先证者影像学特征同样具有重要的诊断价值。右侧优势的额颞叶萎缩是TDP-43-C型病理相关颞叶变异型FTD的典型特征之一，文献报道约40%的TDP-43-C型病例表现为右侧优势萎缩。这类患者早期常因突出的精神行为症状而被误诊为精神科疾病，这与本案例中患者表现出的易激惹、攻击性及饮食改变等症状高度吻合。

多模态PET显像的综合应用进一步揭示了TDP-43病理引起的多层次病理生理改变：FDG低代谢反映神经元功能受损；TSPO示踪剂摄取增加提示颞叶局部神经炎症与小胶质细胞激活，这与TDP-43病理引发的神经元轴突变性及炎症级联反应机制一致；SV2A示踪剂摄取减少提示突触密度弥漫性降低，研究显示突触损失与bvFTD患者前额叶及扣带回功能区认知缺损程度显著相关，与本案例患者的临床表现高度契合。

（三）无症状突变携带者的临床管理

先证者两子目前虽均携带TARDBP p.I383V突变，但尚无任何临床症状及客观检查异常。这一现象并非罕见——流行病学研究显示，TARDBP致病性变异在人群中的总体外显率约为40%；以意大利撒丁岛创始者突变p.A382T家系的大样本分析为例，该突变至70岁时的表现率约为60%。因此，当前无症状并不意味着两子终身不发病，其发病风险仍较一般人群显著升高。

佳学基因建议对无症状突变携带者实施以下长期随访与管理策略：

• 定期（每1～2年）进行神经心理学评估，重点关注执行功能、行为及语言能力的细微变化；
• 定期脑结构MRI随访，监测额颞叶萎缩的早期进展；
• 鼓励参与国内外FTD/ALS前驱期队列研究，以获取更精准的个体化风险评估；
• 提供专业遗传咨询，告知后代遗传风险（常染色体显性遗传，后代携带率约50%）；
• 心理支持与生活方式干预，降低其他神经退行性疾病风险因素的潜在影响。

五、TARDBP突变相关FTD的全球研究进展

（一）突变位点与分布特征

佳学基因结合本案例对全球已发表的TARDBP突变相关FTD家系文献进行系统综述。共检索到11篇文献，涵盖来自24个家系的67例患者，涉及6种不同突变位点，分别为p.I383V、p.A382T、p.G295S、p.G384R、p.A382P及p.R361T，所有突变均位于TARDBP基因第6号外显子，该外显子编码TDP-43的hnRNP结合结构域，是功能关键区域及突变热点。

从突变频率与民族分布看，p.A382T是目前报道最多的TARDBP FTD相关突变，在撒丁岛意大利裔家系中具有明显的创始者效应；p.I383V则更多见于非撒丁岛裔及亚洲人群，本案例及既往中国报道均涉及该位点；p.G295S和p.G384R突变与运动神经元病表型的关联更强。在中国FTD队列中，TARDBP致病突变的总体检出率为0.77%（261例患者中检出2例），提示该突变在中国人群中较为罕见但确实存在。

（二）临床表型多样性

TARDBP突变携带者的临床表型高度异质，甚至在同一家系内也可呈现截然不同的表型。在已报道的66例有明确表型记录的患者中，bvFTD占33.3%（22/66），语义性痴呆占10.6%，进行性非流利性失语占1.5%，ALS占53.0%，帕金森病（PD）占13.6%，部分患者同时具备两种或以上疾病特征（如FTD-ALS或FTD-PD共病）。

发病年龄方面，60.3%的患者在65岁前发病，符合早发性痴呆的定义，最早报道发病年龄仅25岁。性别分布显示明显的男性优势，在已知性别的60例患者中，男性占63.3%，p.I383V和p.A382T突变均表现出更明显的男性优势。

最常见的首发症状为行为改变（33.9%）和肢体无力（33.9%），其次为构音障碍（10.7%）、语言功能障碍（8.9%）和命名障碍（3.6%）。脑结构影像方面，在有影像资料的25例FTD患者中，36.0%表现为对称性额颞顶叶萎缩，44.0%表现为不对称性萎缩，20.0%无明显萎缩，左侧和右侧优势萎缩均可见，即使在同一家系内也存在差异，提示环境因素或其他修饰基因可能参与调节表型的侧向性。

（三）TARDBP突变与TDP-43病理的关联

TDP-43蛋白病理性聚集是TARDBP突变致病的核心分子机制。TDP-43通常定位于细胞核，参与RNA转录、剪接及稳态调控。在FTD及ALS患者脑组织中，TDP-43发生核内失位，并在神经元和胶质细胞的胞质内形成不溶性磷酸化聚集物，这是TDP-43蛋白病的特征性病理改变。

p.I383V突变涉及TDP-43蛋白第383位氨基酸从异亮氨酸突变为缬氨酸，该位点位于高度保守的C末端结构域，参与蛋白-蛋白相互作用、TDP-43对特定RNA转录本的剪接抑制效应调控，并影响蛋白的溶解性和细胞定位。结构域功能受损导致TDP-43从细胞核溢出至细胞质，进而形成病理性聚集物，触发神经元功能障碍和细胞凋亡。近期研究还发现，不同TDP-43淀粉样丝状折叠模式与不同神经退行性疾病亚型密切相关，为理解表型多样性提供了新的分子基础。

六、佳学基因检测在遗传性FTD诊断中的核心价值

遗传性额颞叶痴呆的临床诊断面临极大挑战：其临床表型与散发性FTD、阿尔茨海默病（AD）、精神科疾病及其他神经退行性疾病高度重叠；致病基因多样，单一基因的突变频率低；部分患者（如早期FTD）以记忆障碍为突出表现，易误诊为AD。本案例中，先证者以记忆减退起病，合并顶叶和海马萎缩，若仅凭临床表现极易误判为AD，基因检测的介入起到了决定性的鉴别诊断作用。

佳学基因全外显子组测序具备以下核心优势：①检测范围全面，可同时筛查所有已知痴呆及神经退行性疾病相关基因，包括C9orf72扩增、GRN、MAPT、TARDBP及其他罕见基因；②测序深度高（平均≥125×），确保低频突变的可靠检出；③结合多数据库联合分析（HGMD、gnomAD、ClinVar、dbSNP）及ACMG标准化变异解读，提供规范化、可溯源的临床报告；④通过Sanger测序对关键变异进行一代验证，保障结果准确性；⑤提供全面的遗传咨询服务，协助临床医生及患者家庭理解检测结果、评估遗传风险并制定随访管理计划。

本案例的成功检出不仅为先证者提供了明确的病因诊断，同时为两名无症状突变携带子女提供了重要的遗传风险预警，体现了基因检测在遗传性神经退行性疾病"早发现、早预警、早干预"策略中不可替代的价值。值得注意的是，TARDBP突变在中国FTD人群中检出率低，但随着基因检测技术的普及和检测规模的扩大，更多相关家系有望被发现，这将有助于建立中国人群的精准突变频率数据及完善基因型-表型关联数据库。

七、结论

佳学基因确认并报道了由TARDBP基因p.I383V（c.1147A>G）杂合错义突变导致的家族性行为变异型额颞叶痴呆病例。该突变位于TARDBP第6号外显子，经ACMG标准评定为致病性变异，ClinVar数据库亦收录其致病性证据。先证者表现为典型bvFTD，以右侧优势的双侧额颞叶萎缩为影像特征；其两名儿子目前为无症状突变携带者，需纳入长期随访管理。

全球文献综述进一步证实，TARDBP突变相关FTD具有高度的临床和遗传异质性，突变热点集中于第6外显子，患者以男性及早发（<65岁）为主，表型涵盖bvFTD、SD、PPA至ALS及PD等多种神经退行性疾病谱。本案例的发现扩展了中国人群TARDBP突变谱系，为遗传性FTD的精准诊断、遗传咨询及未来多中心研究提供了重要参考。

未来，有赖于多中心大样本遗传研究进一步明确TARDBP突变在中国FTD人群中的频率与位点分布，构建完善的中国人群遗传性神经退行性疾病数据库，以推动基因型-表型精准关联研究，最终服务于FTD的早期诊断、遗传风险分层及靶向治疗探索。

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(责任编辑：佳学基因)