【佳学基因检测】什么人要做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿症7型基因解码、基因检测？

遗传病、罕见病基因检测导读:

CLPB缺陷是英文CLPB deficiency的中文翻译。这一疾病又叫做3-methylglutaconic aciduria type 7、3-methylglutaconic aciduria type VII、3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement and neutropenia、3-methylglutaconic aciduria-cataract-neurologic involvement-neutropenia syndrome、MEGCANN、MGA7、MGCA7。3-甲基戊烯二酸尿症7型该病是一种基因病、遗传病。佳学基因通过基因解码找到了导致这一疾病发生的基因。可以通过基因检测阻止CLPB缺陷在后代或者二胎中的出现。3-甲基戊烯酸尿症 (MGCA7) 是一种先天性代谢错误，其主要特征是 3-甲基戊烯酸 (3-MGA) 水平升高，并伴有不同的神经功能缺陷和中性粒细胞减少症。表型差异很大：大多数患者有婴儿期起病的严重进行性脑病，伴有各种运动异常和精神运动发育迟缓，但也有少数患者神经系统发育正常。其他常见的可变特征包括白内障、癫痫发作、中性粒细胞减少引起的反复感染和脑成像异常

什么样的人应当做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿症7型基因解码、基因检测？

佳学基因神经系统疾病病案集研究了一组 3-甲基戊烯二酸尿液排泄升高、可发展为白血病的中性粒细胞减少症、从非进行性智力障碍到伴有进行性脑萎缩的产前脑病、运动障碍、白内障和早逝的神经表型。两个不相关个体的外显子组测序和随后对 16 个具有重叠表型的个体的 Sanger 测序在来自 9 个无关家庭的 14 个个体的 CLPB 中鉴定了总共 14 个罕见的、预测的有害等位基因。 CLPB 编码酪蛋白分解肽酶 B 同系物 ClpB，它是 AAA+ 蛋白家族的成员。为了评估 CLPB 在该综合征发病机制中的相关性，基因解码开发了斑马鱼模型和体外测定法来测量 ATPase 活性。斑马鱼胚胎中 clpb 的抑制诱导了与小脑和脑萎缩一致的中枢神经系统表型，野生型而非突变的人类 CLPB mRNA 可以挽救这种表型。与这些数据一致，其中一种已识别变体 (c.1222A>G [p.Arg408Gly]) 的功能丧失效应得到了体外证据的进一步支持，突变肽消除了 ATPase 功能。此外，基因检测证据验证寻找小组还表明 CLPB 与 ATP2A2 存在生化相互作用，后者已知参与严重先天性中性粒细胞减少症 (SCN) 3（科斯特曼病 [由 HAX1 突变引起]）的细胞凋亡过程。总之，CLPB 中的突变定义了一种综合征，包括智力障碍、先天性中性粒细胞减少症、进行性脑萎缩、运动障碍、白内障和 3-甲基戊烯酸尿症。。

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佳学基因3-甲基戊烯二酸尿症7型基因解码、基因检测大数据分析

外显子组测序 (ES) 和基因组测序的实施扩大了整个医学界对导致儿科综合征表型的基因的认识。对于这些个体的一部分，血液和尿液中可能指向迄今为止未被重视的先天性新陈代谢错误 (IEM)。

在尿液样本中检测到的 3-甲基戊二酸 (3-MGA) 就是这样一种标记物，在具有综合征表型的快速增长的 IEM 组中显示出持续且显着升高的水平。该组包括几种疾病，其中磷脂重塑和其他线粒体膜 - 相关流程有缺陷。临床特征是异质的但独特的。例如，由 TAZ (MIM 300394) 突变引起的 Barth 综合征 (MIM 302060) 与（心脏）肌病、中性粒细胞减少症和运动里程碑延迟有关； Sengers 综合征 (MIM 212350)，由 AGK (MIM 610345) 突变驱动，表现为心肌病和白内障；和 MEGDEL 综合征 (MIM 614739)，由 SERAC1 (MIM 614725) 突变引起，与耳聋和肌张力障碍有关。此外，在无 3-MGA 尿症的疾病中也有先天性中性粒细胞减少和中枢神经系统受累的报道，例如如 Kostmann 综合征（MIM 610738；HAX1 [MIM 605998]）、Shwachman-Bodian-Diamond 病（MIM 260400；SBDS [MIM 607444]）和 Cohen 综合征（MIM 216550；VPS13B [MIM 607817]）。

3-甲基戊烯二酸尿症7型致病鉴定基因解码

14 名受影响的个体（8 名女性，6 名男性）的临床表现和病程有很大差异，从与白内障和中性粒细胞减少症相关但没有神经系统受累或感染的轻度表型（个体 #1 和 #2）到最严重的表型（个体 # 9–#14) 与新生儿甚至产前出现的神经系统症状（进行性脑萎缩、发育迟缓、运动障碍、癫痫发作）、严重的中性粒细胞减少症进展为白血病以及出生后头几个月的死亡有关。该队列的详细临床病史可在补充数据中找到，并在表 1 和图 1 和图 2 中进行了总结。常见特征包括 ID/DD（调查的 12/14 人）、先天性中性粒细胞减少症 (10/14)、脑萎缩 (7/9)、小头畸形 (7/12)、运动障碍 (7/13)、白内障 (5/10) 和 3-MGA-uria (12/12 个体)。在世的受影响参与者中年龄最大的为 18 岁，最小的为 2 岁。 6 人在 24 天到 46 个月之间死亡。

两个人（#1 和#2），目前年龄分别为 8 岁和 10 岁，根据正常的神经系统检查、正常的智商测试以及一个人的正常脑成像确定，他们完全没有神经系统受累。然而，#1 个体患有多动症、阅读障碍和书写困难，而#2 个体有冲动倾向。所有其他人 (#3–#14) 都显示 DD/ID；最严重的病例 (#10–#14) 根本没有发育，没有任何眼神或其他接触，并且从出生到早逝一直处于（偶发性到永久性）无意识状态。他们中的大多数（个体#3–#14）表现出锥体束受累，从出生后最初几个月的严重肌张力减退发展为之后的严重双侧痉挛。在最严重的情况下（个体#12–#14），这些退行性过程可能在胎儿时期就开始了，因为所有出生时都是“僵硬的婴儿”，肌肉张力普遍增加，包括挛缩和下巴锁。此外，有 11 人患有吞咽困难，可能是肌肉和中枢神经起源的，需要管饲。在四个人中，报告了癫痫症。此外，存在一系列 MRI 异常，从受影响较轻的个体的孤立小脑萎缩 (#6) 到受影响最严重的个体的大脑半球、基底神经节和小脑的萎缩。此外，在个体#7–#9 和 11 中观察到白质受累。脑萎缩与 12 名被调查者中的 7 名的小头畸形的临床表现相符。在基底神经节受累的个体中，观察到临床确定的肌张力障碍。

14 人中有 10 人出现中性粒细胞减少症，其中 6 人（#1、#9–#11、#13、#14）为重度（<0.5 g/l），3 人为中度（0.5–1.0 g/l）（ #2、#6、#12）。一个人 (#3) 被发现仅在感染后出现中性粒细胞减少症，其严重程度似乎与神经表型的严重程度相伴。没有神经系统症状的人（#1、#2）没有反复感染，而#3-#8 的人比同龄人更频繁地感染，但没有出现严重的并发症。研究队列中的其余个体 (#9–#14) 经常遭受严重的、通常危及生命的感染，并接受 G-CSF（#9 和 #12，在感染期间也是 #3）、连续抗生素和抗真菌剂治疗 . #9 个体的骨髓检查显示在早幼粒细胞阶段成熟停滞。此外，我们观察到个体#10 和#11 的骨髓中不存在成熟的中性粒细胞。值得注意的是，未接受 G-CSF 治疗的两个兄弟姐妹进展为 (1) 急性髓性白血病（M5，急性单核细胞，典型表现为 7 号染色体的体细胞单体性；个体 #10）或（2 ) 骨髓增生异常综合征/骨髓单核细胞型白血病前期（个体 #11），分别为。个体 #10 开始化疗治疗，不久后死亡。第 11 号个体未开始任何治疗，他也在诊断后不久死亡。第三个可用个体（#13）的骨髓抽吸显示吞噬单核系统的空泡变性，没有典型的中性粒细胞减少症迹象。

对于 10 名研究参与者，可以获得有关眼科检查结果的信息。这些人中有 5 人患有双侧白内障，1 人 (#7) 被诊断出疑似色素性视网膜病。两个人表现出心脏受累，即轻度间隔肥大（#7）和轻度扩张型心肌病（#14）。两名研究参与者有内分泌异常（#6 和#7）。至少三个人 (#9–#11) 表现出相似的面部畸形（例如，低鼻梁、眼距过宽、张嘴）。从生化的角度来看，在任何被调查的个体中都没有观察到血清乳酸或丙氨酸水平持续升高，他们也没有升高尿液中克雷布斯循环中间体的排泄量。所有个体的尿液中均有一致且显着的 3-MGA 排泄，超过参考范围极限的 2-15 倍，表明可能存在线粒体功能障碍。据观察，该生物标志物的浓度可能会在个体中波动（#2, 29–109 [参考 < 12 μmol/mmol 肌酐]；#6, 34–160；和 #12, 52–93 [参考 < 20] )，似乎与临床状况没有直接关系。

对于每个人，经过全外显子基因检测后都会生成一个包含四到六个候选基因的列表。对于个人 #6，这些是 OBSCN (MIM 608616)、SCN4A (MIM 603967)、CEACAM20 和 CLPB；以及个人 #9、CLVS2、PDZD7 (MIM 612971)、TMEM63C、COG7 (MIM 606978)、BAHCC1 和 CLPB。除了作为唯一的重叠基因外，CLPB 还被认为是候选基因，因为线粒体靶向序列预测线粒体定位以及先前 3-MGA-uria 与线粒体功能障碍的关联。 10 我们检测到两个杂合变体，c.1305_1307inv (p. 13)。 Glu435_Gly436delinsAspPro) 和 c.1937G>T (p.Gly646Val) 在 CLPB (RefSeq NM_030813.3) 的编码区，用于个体 #6，而父母双方对于两个变异等位基因之一都是杂合的。在个体 #9 中，鉴定并确认纯合变体 c.1772C>T (p.Ala591Val) 在每个父母中都是杂合的。鉴于这些发现，遗传病、罕见病的致病基因鉴定基因检测对另外 16 名与我们的发现队列具有相同表型的受试者进行了 CLPB 的整个编码区的 Sanger 测序；佳学基因在其中 12 个中发现了可能的致病性 CLPB 突变，所有这些突变都与常染色体隐性遗传范式下的疾病分离（只要可能进行测试）。

总的来说，我们在来自不同种族的九个独立病例进行分析，与疾病致病作用一致，在包含 5,036 个外显子组的内部数据库和公共数据库中，所有变异要么不存在要么很少见（<0.1% MAF）。最常见的变化，c.1222A>G (p.Arg408Gly)，在 ExAC 浏览器中的 MAF 为 0.011%（在 22/122,848 个等位基因中检测到，仅在杂合性中观察到，从未在纯合性中观察到）。预计无义和移码突变会导致无义介导的 mRNA 衰变 (NMD)。值得注意的是，每个受影响最严重的个体（#13 和#14）都是无义突变和错义突变的复合杂合子。由于父母无法进行进一步研究，我们无法确定这些无义突变是否映射到同一单倍型上。然而，很容易推测复合杂合无义突变导致比错义变异更严重的表型。所有错义突变都会影响在脊椎动物和大多数细菌中进化保守的氨基酸（图 S4）。此外，不同的预测程序（SIFT、PolyPhen、MutationTaster）11、12、13 预测所有错义突变都会对蛋白质功能产生有害影响，并可以定位到 CLPB 的功能域和 C 尾部。疾病的严重程度与特定错义突变的位置和性质之间没有明确的相关性。本研究中 CLPB 的致病性突变已上传到莱顿开放变异数据库（LOVD-CLPB 页面）。