【佳学基因检测】类风湿关节炎个性化治疗如何进行基因检测自身抗体检测

更好治疗类风湿关节炎的药物基因组学观点

类风湿性关节炎（RA）是一种非常复杂且异质性的慢性炎症性疾病。如果治疗不充分，类风湿性关节炎患者可能会出现过高的发病率和残疾，对生活质量产生重要影响。药物治疗以缓解疾病抗风湿药物 (DMARD) 为基础，分为传统合成药物 (csDMARD)、靶向合成药物 (tsDMARD) 和生物药物 (bDMARD)。 bDMARD 现在经常用于患者，既作为替代治疗，也与 csDMARD 一起使用。不幸的是，新旧药物的治疗反应存在差异。因此，确定治疗前和治疗中反应的预测因子是当务之急。本综述旨在总结了解 RA 治疗反应变异原因的最新进展，特别关注自身抗体和 DMARD 药物遗传学的预测潜力。近年来，人们提出了几种生物标志物来实现个性化治疗。不幸的是，灵丹妙药并不存在，因为许多因素与疾病易感性和治疗结果一致，并围绕患者的先天背景发挥作用。需要整合人口统计、临床、生化和遗传数据的模型来增强单独考虑的特定因素的预测能力，以根据多学科患者管理优化 RA 治疗。

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类风湿关节炎个性化治疗如何进行基因检测自身抗体检测的问题背景

类风湿性关节炎 (RA) 是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，影响着近 1% 的普通人群。女性患 RA 的几率是男性的三倍。事实上，男性受试者中免疫介导的炎症性疾病的患病率较低，并且男性 RA 患者似乎对抗细胞因子和抗增殖药物等特定治疗反应更好。可能的原因可能主要与女性比男性更强的免疫反应有关。此外，女性受试者的淋巴细胞/单核细胞表现出较高的免疫/炎症反应性，表明性激素参与免疫介导疾病中免疫/炎症反应的调节。事实上，性激素在调节 RA 的免疫/炎症反应中发挥着重要作用。

RA 最初影响小关节，然后发展到较大关节和内脏器官，最终导致发病率和残疾过多，对生活质量 (QoL) 产生重要影响。

该疗法基于靶向治疗方法，需要密切监测疾病活动，以便及时纠正治疗方案。理想的治疗目标与临床缓解或至少是低活动性疾病（LDA）一致。

根据欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 最新的 RA 治疗建议，一旦诊断出 RA，就应立即开始以缓解病情抗风湿药物 (DMARD) 为基础的药物治疗被制成。 DMARDs可以减缓甚至阻止关节破坏的进展，寻求治疗目标，主要通过基于28个关节计数的疾病活动评分（DAS28）来评估。

DMARD 分为传统合成 (csDMARD)、靶向合成 (tsDMARD) 和生物 (bDMARD)。由于其多种活性，主要是免疫调节和抗炎活性，所有 DMARD 均适用于非风湿性疾病和风湿性疾病。

在 csDMARD 中，甲氨蝶呤 (MTX) 是 RA 治疗的支柱。

MTX是一种抗代谢药，干扰叶酸途径与二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，从而抑制二氢叶酸（FH2）转化为四氢叶酸（FH4），四氢叶酸是核酸和氨基酸合成的重要辅助因子。

根据欧洲药品管理局 (EMA) 的最新建议，MTX 必须每周仅给药一次，从低剂量开始，然后根据需要进行滴定。当更频繁地服用 MTX 时，会出现严重的副作用，包括肝脏问题、骨髓抑制，甚至死亡考虑到体重和遗传因素等变量，每周最大剂量会因患者的种族而异。

除 MTX 外，其他适用于 RA 的 csDMARD 包括来氟米特和柳氮磺吡啶。这些被用作有禁忌症或早期对 MTX 不耐受的患者的首选治疗策略的一部分。

如今，除了传统的选择外，临床医生还有其他治疗选择，以 ts- 和 bDMARD 为代表。托法替尼、巴瑞替尼、filgotinib 和 upadacitinib 是 tsDMARD，通过抑制属于 Janus 激酶家族的一种或多种酶的活性来发挥作用。 EULAR 已将 tsDMARD 纳入二线和后期治疗中使用或不使用 MTX 的药物中。它们用于对 csDMARD 无反应或不耐受的中度至重度 RA 患者。

生物DMARD包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗和聚乙二醇赛妥珠单抗（均为抗肿瘤坏死因子α（TNFα）），以及阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗和萨里鲁单抗。根据 EULAR 建议，这些药物必须在二线和三线治疗中开始使用，无论是否联合 MTX。

将药物和非药物治疗与促进健康和积极的生活方式相结合以达到治疗目标是有用的。然而，尽管临床管理、诊断工具和药物治疗取得了巨大进步，但并非所有患者都能获得足够的缓解。

事实上，药物和非药物治疗都会产生不同的反应。因此，有必要深入研究日常临床实践中观察到的这种变异性所涉及的因素。

类风湿关节炎个性化治疗如何进行基因检测自身抗体检测旨在总结 RA 患者日常临床实践中观察到的治疗反应变异原因的最新进展，特别关注自身抗体和 DMARD 药物遗传学的最新数据。

如何进行基因检测？

到目前为止，还没有关于遗传多态性对 tsDMARD 的作用的数据。相反，一些研究强调了药物遗传学 (PGx) 对 RA 患者的 cs- 和 bDMARD 个性化治疗的影响。

csDMARD 的药物遗传学

由于其疗效、长期安全性、剂量可调范围和成本效益，甲氨蝶呤（MTX）仍然是 RA 治疗中最重要的药物之一。

MTX 被推荐作为 RA 患者的一线治疗，既可以作为单一疗法，也可以作为与其他 DMARD 联合使用的“锚定药物”。口服给药后，它通过叶酸转运蛋白从小肠吸收，然后通过肝脏和细胞内代谢转化为多聚谷氨酸形式（MTX-PG）。在细胞内，MTX-PG 结合并抑制二氢叶酸还原酶 (DHFR) 以及嘌呤和嘧啶合成所需的其他叶酸途径酶。

尽管用途广泛，但 MTX 在 RA 中发挥治疗作用的机制尚不完全清楚。原因是 MTX 具有抗炎作用，通过多种分子途径介导，但不一定涉及叶酸拮抗作用。似乎涉及多种机制，包括腺苷的增加和释放；抑制甲基供体的产生；自由基氧物质（ROS）的产生；下调粘附分子水平、类二十烷酸和基质金属蛋白酶；并干扰 T 细胞活性和细胞因子分泌。

不幸的是，相当多的 RA 患者（近 30-40%）对 MTX 没有充分反应，其中许多人经常因为 MTX 相关的药物不良反应 (ADR) 而停止治疗。最常报告的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适，还包括不适、过度疲劳、寒战和发烧、头晕和感染。

然而，目前还没有生物标志物或模型可以预测 MTX 反应性，从而有效地调整 RA 患者的 MTX 治疗。

已经提出了许多使用各种技术方法的研究，其主要目的是对患者对 MTX 无反应的风险进行分层。例如，mRNA 表达谱被认为是在治疗开始前预测患者临床结果有价值的生物标志物。

在这种情况下，MTX PGx 可能会非常有帮助。事实上，众所周知，除了疾病特异性特征外，药物相互作用和患者遗传背景等许多因素都可能影响 MTX 的疗效和耐受性。

最近，已经探索了可能影响 MTX 药代动力学和药效学的几种遗传变异。 MTX 药代动力学的个体差异可以部分解释为编码膜转运蛋白的基因中存在多态性（主要是单核苷酸多态性，SNP）。 MTX 通过还原叶酸载体蛋白 1 (RFC1) 和质子偶联叶酸转运蛋白 (PCFT) 的主动转运被吸收，分别由人类溶质载体家族 19 和 46 成员 1（SLC19A1 和 SLC46A1）编码。

其中一个 SNP 是 RFC1-80G>A (rs1051266)，它导致 MTX-PG 的细胞内水平变化，从而导致 MTX 功效变化。研究表明，携带RFC1 80AA基因型的患者比RFC1-80AG和RFC1-80GG个体对治疗的反应更好，RFC1-80AA携带者的RA症状缓解概率是RFC1携带者的3.32倍 -80GG 基因型。

正如预期的那样，根据种族人口的不同，存在相关的差异。事实上，李等人发现亚洲人中 RFC1-80G>A 和 MTX 疗效之间存在显着相关性（对于 A 等位基因，p = 0.002；对于 AA 基因型，p = 0.003），但在白种人中则不然（对于 A 等位基因，p = 0.15；对于 AA 基因型，p = 0.05），并且没有发现与毒性的关联。相比之下，邱等人证明了白种人患者中 MTX 相关毒性与 RFC1-80G>A SNP 之间的关联（比值比 (OR) = 1.36，95% CI = 1.01–1.83，Z = 2.05，p = 0.041）。

然而，这些荟萃分析中包含的研究报告了不同的结果，也考虑到属于同一种族的研究人群。德罗兹克等人对 174 名受 RA 影响的白种人患者进行了一项前瞻性研究，并接受 MTX（每周 7.5-15.0mg）加低剂量甲基强的松治疗方案。根据美国风湿病学会12个月缓解标准（ACR20%）评估治疗效果，并以不良事件数量评估安全性。 RFC1-80AA基因型患者的RA症状缓解概率是-80GG基因型患者的3.32倍。 -80AA基因型患者比-80GA和-80GG基因型患者更容易检测到转氨酶升高等不良事件，但未达到统计学意义。相反，Bohanec-Grabar 等人在一项招募 150 名白人 RA 患者的回顾性研究中。发现 MTX 相关毒性风险与 RFC1-G80A SNP 的存在之间存在关联。事实上，携带 RFC1-80GG 基因型的患者发生 MTX 总体毒性的风险更高。胃肠道不适和肝毒性是最常见的药物不良事件，Lima 等人也发现了这一发现，他们在 233 名白人 RA 患者中证明，与 RFC1-80G 等位基因的存在相关的胃肠道 MTX 相关毒性增加。与 Bohanec 不同的是，这些作者发现该 SNP 与总体毒性之间没有关联。

另一项在白种人患者中进行的前瞻性研究强调了考虑不同变量来评估 RA 治疗反应变异性的重要性。该研究分析了叶酸途径的几个多态性与MTX联合柳氮磺吡啶和羟氯喹治疗98例早期RA患者的疗效之间可能的关联。与 Drodzik 等人报告的结果一致。，SNP 与治疗反应者的状态显着相关。此外，携带这种多态性并结合蛋氨酸合酶（MTR）-2756A>G或TYMS3R-del6多态性的患者更有可能症状缓解长达3年。

林等人分析了 170 名日本 RA 患者。其中 89 名患者接受单独 MTX 治疗（MTX 组），81 名患者接受 MTX 加 bDMARD 治疗。两组的疾病活动评分 (DAS)28 相同 (2.3–2.4)。 MTX 组中 RFC1-80A 等位基因频率较高，而 MTX 加 bDMARDS 组中观察到更多携带 G 等位基因的患者。并非巧合的是，G 等位基因的存在可能与 MTX 单药治疗反应不佳有关，需要与 bDMARD 联合用药。相反，另一项在日本 RA 患者中进行的研究未能发现 RFC1-80A>G 之间存在显着关联，既与 MTX 疗效也与 MTX 安全性无关。

还检查了其他几个参与 MTX 流入的携带者。最有前途的药物基因之一是 ABC 转运蛋白家族成员（ATP 结合盒转运蛋白），编码 P-糖蛋白 (P-gp-1) 外排泵。这种 P-gp 在多种细胞膜上表达，可减少多种药物在细胞内的积累。 SNP ABCB1 3435C>T 是研究最多的多态性之一，因为它可能影响（尤其是与其他遗传变异一起）对多种药物的反应，包括抗血小板药物氯吡格雷、他汀类药物、抗肿瘤药物伊立替康和别的。

SNP ABCB1 3435C>T 与 RA 的临床病程以及药物反应有关。然而，现有的文献数据常常是矛盾的。

两项荟萃分析研究了 ABCB1 C3435T 在预测 RA 患者对 MTX 反应方面的潜力。他们分享了四篇文章，但得出了相反的结论。

Lee 等人的研究包括涉及 1275 名 RA 患者的 9 篇文章，报告称携带 ABCB1 C3435T 的患者发生 MTX 相关毒性的风险可能增加（TC 与 TT + CC；OR = 0.483，95 % CI = 0.259– 0.900，p = 0.022），但这样的 SNP 不能预测 RA 易感性或对 DMARD 的反应性。这些作者强调，他们的研究的局限性在于统计功效较小。因此，他们强调需要分析更大规模的研究，以验证 ABCB1 C3435T SNP 与 RA 疗效和毒性之间的关联。相反，He 等人的研究相对于 Lee 等人的研究，包括 12 篇涉及更多 RA 患者的文章。（总共 2014 名患者）表明 ABCB1 C3435T 可能有助于预测亚洲患者对 MTX 的反应（相加：OR = 1.64，95% CI = 1.09–2.48，p = 0.019；纯合模型：OR = 2.54 ，95% CI = 1.51–4.8，p < 0.001；隐性模型：OR = 2.09，95% CI = 1.37–3.19，p = 0.001），但不是 MTX 相关的 ADR。

关于MTX靶基因，编码TS的基因“TYMS”中的一些多态性似乎与MTX的反应有关，TS是MTX-PG抑制的DNA合成和修复的关键酶。最常见的遗传变异位于增强子区域 (TSER)，由两个或三个 28 bp 串联重复序列 (TYMS-TSER-2R/3R) 组成。据报道，携带-3R等位基因的个体比携带-2R等位基因的个体具有更高的TYMS mRNA表达，并且需要更高的MTX剂量才能达到足够的治疗反应。

不同水平的 TYMS mRNA 也被认为可以理解 TSER-2R/3R 多态性在预测肿瘤患者氟嘧啶相关毒性中的可能作用。

一些荟萃分析主要关注编码 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 的基因中的 SNP，这是甲基循环中的限速酶，催化 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5 -甲基四氢叶酸，其又充当高半胱氨酸甲基化为蛋氨酸的甲基供体。 MTHFR 的变异可能会干扰这些生理事件，从而导致意想不到的 MTX 副作用。

MTHFR C677T (rs1801133) 和 A1298C (rs1801131) 是众所周知影响酶活性和药物代谢的两个 SNP。第一个结果是 MTHFR 的热不稳定形式，其酶活性降低（TT 携带者的野生型活性为 30%）和高同型半胱氨酸血症，并且 MTX 的毒性增加与这种多态性有关。

此外，MTHFR A1298C 会导致酶活性降低和高同型半胱氨酸血症，但不会产生耐热蛋白，并且与 MTHFR 677C>T 相比，它似乎不会增加 MTX 相关毒性的频率和严重程度。

此外，在这种情况下，可用的数据存在争议。例如 Bohanec-Grabar 等人观察到 MTHFR A1298C SNP 的携带者表现出总体 MTX 毒性降低，但对 MTX 疗效没有影响。

此外，已经提到的 HLA-DRB1 共享表位与 MTX 的反应有关。特别是，HLA-DRB1*04 等位基因与抗环瓜氨酸肽（抗 CCP）抗体的结合与 MTX 耐药性的发生有关，这可能证明在早期患有 MTX 的患者中使用抗 TNFα 药物是合理的。 RA涉及 MTX 转运和代谢（例如 FOLR1、FPGS 和 GGH）以及嘌呤合成（例如 ATIC、AMPD1、ADA 和 ADORA2A）或腺苷信号传导（AMPD1、ATIC、ITPA、MTR）的基因的其他遗传变异和 MTRR）已被探索，通常会得到相反的结果。例如，韦塞尔斯等人发现携带 AMPD1 34T 等位基因或 ATIC 347CC 或 ITPA 94CC 基因型的患者更有可能获得良好的临床反应，而 Weisman 等人据报道，ATIC 347GG 基因型与 MTX 相关胃肠道 ADR 风险增加相关。在最近的一项荟萃分析中，Lee 等人研究了 ATIC 347C/G 多态性在预测 MTX 疗效和安全性方面的潜力。作者检查了包括 1056 名 RA 患者在内的 9 项比较研究，发现 ATIC 347 GG + GC 基因型与 MTX 缺乏反应相关（OR = 1.884，95% CI = 1.236–2.873，p = 0.003），并且与 MTX 相关白种人 RA 患者的毒性（OR = 1.741，95% CI = 1.080–2.806，p = 0.023）。

迄今为止，仅开展了两项全基因组关联研究 (GWAS) 来研究 RA 患者对 MTX 反应的遗传预测因素。 Taylor 等人结合了两个联盟的数据，对 1424 名早期 RA 患者对 MTX 的反应进行了 GWAS。作者发现，没有任何 SNP 对任何结果测量具有显着性。塞纳帕蒂等人对 457 名接受 MTX 单药治疗的 RA 患者进行了 GWAS，根据 DAS28 值将其分为良好反应者（GR，n = 297）和不良反应者（PR，n = 160）。没有一个关联信号达到全基因组显着性（p < 5 × 10−8）。然而，发现了七种具有提示性关联的新风险变异（p 值在 5 × 10−8 和 5 × 10−5 之间）。其中包括三个基因，即 ADP-核糖基化因子样 14；蛋白磷酸酶，Mg2+/Mn2+ 依赖性，1L (ARL14|PPM1L)；蛋白酪氨酸磷酸酶，M 型受体 (PTPRM)；和骨形态发生蛋白 2 (BMP2) 和四个基因间区域。所有标志物在 RA 患者中都很常见，并带来对 MTX 反应不佳的风险。仅发现来自 5 个候选基因（MTRR、DHFR、GGH、FPGS 和 TYMS）的 8 个 SNP 与 p ≤ 0.05 相关，其中只有来自 DHFR、FPGS 和 TYMS 的 5 个 SNP 通过了全基因测试。最显着的等位基因和基因型关联存在于 TYMS 的内含子 2 中（rs2244500-G>A；p 等位基因 = 0.005，OR = 1.48；p 基因型 = 0.004，OR = 1.48）。此外，通过使用支持向量机 (SVM) 方法识别潜在的相互作用，在 334 个 SNP 中发现了三个新的重要基因，即腺苷脱氨酶 RNA 特异性 B2 (ADARB2)、含 WW 结构域的氧化还原酶 (WWOX) 和 Neuroligin 发现 MTX（差）反应的 1 (NLGN1)。另外还确定了另外四个提示风险基因，即 ROBO2、GALR1、DNAH8 和 BMP2。作者观察到，所有 SVM 和 GWAS 识别的基因都显示出遗传相互作用，并且与三个众所周知的候选基因 DHFR、FPGS 和 TYMS 共表达，并且还特别参与共同网络。在 TYMS 位点，除了在候选 GWAS 中观察到的顶部索引 SNP (rs2244500) 之外，在 rs1824993、rs71363250 和 rs11662367 处还存在三个更强的关联信号，这些信号位于 COLEC12 的内含子 2、ENOSF1 的内含子 9 和下游 10 kb 分别发现了 ADCYAP1。值得注意的是，该位点上与索引 SNP 处于高度连锁不平衡 (LD) 的所有标记仅存在于 B48-kb (659.2–707.5 Mb) 区域内，属于由强 LD 定义的 TYMS-ENOSF1 基因区域内堵塞。因此，作者提出，仅三个基因（即 DHFR、FPGS 和 TYMS）中变异的显着关联以及 GGH 和 MTRR 的边际关联可能被解释为重申这些基因在 MTX 药代动力学途径中的贡献。 RA 中的反应较差。

尽管分析的队列相当大，但这些研究未能确定可用于临床实践的遗传标记。然而，鉴于 RA 的多效性和入组研究人群的异质性，药物遗传学研究缺乏明确共识并不令人意外。有必要进行大规模的前瞻性研究，这些研究应该更加同质，以阐明药物遗传学对确定 RA 中 MTX 反应的影响。

其他 csDMARDS 的药物遗传学

来氟米特 (LEF) 用于有 MTX 禁忌症的患者。它是一种前药，可转化为活性形式 A77 126（特立氟胺）。这种形式抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），一种参与嘧啶生物合成的酶。由于基因多态性，超过 50% 的患者对这种治疗没有反应。

据报道，LEF 治疗对男性的疗效优于女性。事实上，雌激素可能通过增强细胞因子的产生来对抗来氟米特的抗炎作用。

Dziedziejko 等人研究了女性 RA 患者中编码两种雌激素受体（即 ESR1 和 ESR2）的基因多态性与来氟米特治疗结果之间的关联。作者发现，ESR1-351A>G（rs9340799）纯合 AA 和 ESR1-397T>C（rs2234693）纯合 TT 的患者对治疗有反应。携带ESR1 rs9340799-rs2234693 A-T单倍型的受试者表现出更好的反应，而携带ESR1 rs9340799-rs2234693 G-C单倍型的受试者表现出较差的反应。考虑到 ESR2 rs4986938 和 rs1256049 多态性，与治疗反应没有统计学上的显着关联。同样，Cutolo 等人证明性激素干扰活化巨噬细胞（包括RA滑膜巨噬细胞）表达/产生促炎细胞因子，并调节来氟米特等药物对免疫/炎症反应的下调活性。作者发现 17b-雌二醇和睾酮似乎分别对比和协同 LEF 下调活性。在另一项研究中，Dziedziejko 等人检查了雄激素受体（AR）基因中的 CAG 重复多态性与接受 LEF 治疗的 RA 女性患者的治疗反应之间的关联。 AR 基因存在于 X 染色体上，在编码 NH2 末端反式激活结构域的区域包含高度多态性的 CAG（谷氨酰胺）重复序列，该重复序列通常在 9 到 37 个重复序列之间变化（在白种人中约为 10-30 个）。 CAG 长度 ((CAG)n) 与 AR 转录活性呈负相关，因此，较长的 (CAG)n 会降低 AR 转录活性和随后的细胞内雄激素活性。

作者研究了 114 名被诊断患有 RA 并每天接受 20 毫克 LEF 治疗的女性，并进行了 12 个月的随访。 AR 基因中的 CAG 重复多态性与疾病活动参数的改善之间没有发现统计学上显着的关联，这表明 AR 基因中的 CAG 重复多态性与 RA 女性对 LEF 治疗的反应之间没有相关性。

帕里克等人报道了 147 名 RA 患者中 DHODH 19C>A SNP 与 LEF 治疗疗效之间的关系。根据美国风湿病学会 20% 和 50% 缓解标准（ACR20 和 ACR50）进行评估，C 等位基因携带者与携带等位基因 A 的人相比，发现临床改善。

在编码 CYP1A2、CYP2C19 和 CYP2C9 同工酶的基因中发现了一些可能与 RA 患者对 LEF 反应相关的遗传变异，这些同工酶均参与药物的生物激活。 CYP1A2-164A>C SNP 的 CC 基因型似乎与 LEF 毒性（主要是胃肠道毒性和中性粒细胞减少症）风险增加显着相关。
除了 LEF 之外，柳氮磺吡啶是对 MTX 无反应的患者的另一种治疗选择。它也是一种前药，可通过大肠菌酶、偶氮还原酶将其活性形式转化为磺胺吡啶和 5-氨基水杨酸 (5-ASA)。作用机制尚不清楚，但似乎柳氮磺吡啶及其代谢物通过抑制DHFR和硫代嘌呤甲基转移酶来干扰叶酸和嘌呤代谢。分别参与药物代谢和消除的 N-乙酰转移酶 2 (NAT2) 和 ABCG2 编码基因的多态性可能影响对柳氮磺吡啶的反应及其相关毒性。维泽等人分析了接受包括柳氮磺胺吡啶在内的 DMARD 方案治疗的 RA 患者的这些多态性。 140 名携带 ABCG2 421C>A SNP 功能丧失等位基因 A 的患者中，共有 26 名患者在治疗 12 个月后显示出有益效果（OR = 3.34，95% CI = 1.18–9.50，p = 0.024）。相反，毒性特征似乎与 NAT2 基因型相关（风险比 = 1.74，95% CI = 1.01–3.21，p = 0.044）。事实上，NAT2 341T>C 和 NAT2 282C>T 功能丧失 (LoF) 等位基因的携带者（因此被归类为中间或慢速乙酰化剂）在治疗 12 个月内比快速乙酰化剂产生更多的毒性。

bDMARD 的药物遗传学

现在，生物 DMARD 经常作为替代治疗或与 csDMARD 一起用于 RA 患者。然而，越来越多的证据表明此类药物的治疗反应也存在差异。因此，鉴于目前可用的 bDMARD 种类繁多且成本高昂，识别治疗前反应预测因子正成为当务之急。

据报道，25-30% 的 RA 患者对 TNFα 抑制剂没有充分反应。

抗 TNFα PGx 尚未用于日常临床实践。事实上，结果令人鼓舞，但尚未得出结论。

多项研究表明，编码 TNFα 和 TNF 受体 (TNFR) 的基因中存在的多态性可能会影响对治疗的反应。其中，三项研究独立评估了 TNFα 308A>G (rs1800629) SNP 与英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗临床反应之间的关联。所有这些研究均表明，具有 TNFα-308 G/G 基因型的 RA 患者对生物药物的反应优于具有 -308 A/G 或 -A/A 基因型的患者，这表明 TNFα-308A>G 基因分型可能是一个有用的工具用于预测对抗 TNF 药物的反应。 Zeng等人的荟萃分析也得到了类似的结果。包括总共 2127 名 RA 患者的 15 项研究表明，TNFα-308G 等位基因在指导抗 TNFα 治疗的反应中发挥着重要作用（OR = 1.87，95% CI = 1.26–2.79）。

麦克斯韦等人在接受抗 TNF 药物治疗的 RA 患者队列中（455 例接受依那西普治疗，450 例接受英夫利昔单抗治疗）表明，与 TNFα-308GG 治疗的患者相比，TNFα-308AA 基因型与显着较差的反应相关但对于那些使用英夫利昔单抗的患者则不然。此外，康等人提出 TNFα 基因的另一种多态性（即 TNFα-857C/T SNP，rs1799724）作为依那西普反应的生物标志物。这些作者分析了 70 名 RA 患者，发现携带 TNFα-857T 等位基因的患者比 TNFα-857CC 纯合子的反应更好。

米塞利-理查德等人强调同时考虑多种遗传变异的重要性。这些作者进行了一项包括 388 名白人 RA 患者在内的大型药物遗传学研究，提供了证据表明，单一 TNF 位点单倍型 (-238G/-308G/-857C) 纯合的患者对阿达木单抗的反应较低，主要是当联合使用这种药物时与 MTX。

与之前提到的所有研究不同，Ongaro 等人没有发现TNFα-308G>A多态性与临床反应之间存在显着关联。相反，这些作者报告说，另一种 SNP，TNF 受体 II (TNFRII) 676TG，可能与抗 TNF 结果相关。

特别是，他们分析了总共 105 名 RA 患者（55 名接受依那西普治疗，40 名接受英夫利昔单抗治疗，10 名接受阿达木单抗治疗），发现与 -676TT 基因型相比，TNFRII-676TG 基因型与较低的 ACR 反应显着相关，3 和 12 治疗开始后几个月。

除了 Ongaro 等人已经提到的研究之外。，其他研究人员研究了 TNF 受体（TNFR）基因内的多态性与 TNFα 阻滞剂的反应之间可能的关联。其中，Swierkot 等人分析了TNFα和TNFR基因中的5个SNP（TNFα-G308A、-G238A和-C857T；TNFR1A-G36A和TNFR1B-T676G），发现经过6个月的治疗后，具有TNFR1A-36AA基因型的RA患者显示出比 TNFR1A-36GG 纯合子更好的反应。此外，根据 Kang 等人的研究结果。，携带 TNFα-857TT 基因型的患者比 TNFα-857CC 纯合子患者对抗 TNF 治疗的反应更好。在一项多中心研究中，在 596 名未接受过抗 TNF 治疗的 RA 患者中研究了编码 TNFR 超家族成员 1B (TNFRSF1B) 的基因中的 SNP 与治疗反应之间的关联。结果显示，TNFRSF1B-676GG 基因型携带者对 TNF 阻滞剂反应较差的风险增加。然而，这种关联仅达到了边际统计显着性，并且没有通过荟萃分析得到证实.

Chen 等人进行了一项荟萃分析，研究 TNFRSF1B 多态性对抗 TNF 治疗的影响。。这些作者研究了 TNFRS1B-T676G 和 TNFRSF1A-A36G SNP 与自身免疫性疾病（RA、牛皮癣和克罗恩病）抗 TNF 治疗反应之间的关联。发现 TNFRSF1B (rs1061622) 等位基因与 RA 中 TNF 抑制剂无反应者之间存在关联（T/G OR = 0.69，95% CI = 0.48–0.99，p < 0.05）。 TNFRSF1B-T 等位基因携带者的反应比其他患者更好。值得注意的是，这些结果与 Ongaro 等人获得的结果一致。，虽然它们与 Swierkot 等人报道的结果相反。

除了 TNF 和 TNFR 基因的多态性外，对抗 TNF 药物的反应还可以通过其他遗传变异来调节。

崔等人对 2706 名 RA 患者并接受依那西普、英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗的近 200 万个变异进行了 GWAS 荟萃分析。主要终点是根据DAS28在治疗开始后3-12个月内评估的疾病活动评分的变化。当作者试图分析所有患者而不区分所用药物时，没有发现与治疗反应的显着关联。然后，当他们分离所使用的特定抗 TNF 的数据时，考虑到它们不同的药效和生化特征，染色体 1q23 上的一个位点对于接受依那西普治疗的患者实现了非常高的统计显着性，但对于接受英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗的患者则没有。依那西普中最高的 SNP 是 CD84 rs6427528 (p = 8 × 10−8)，但在英夫利昔单抗或阿达木单抗子集中则不然 (p > 0.05)，能够通过破坏其 3 中的转录因子位点基序来影响免疫相关基因 CD84。 '-非翻译区（UTR）。有趣的是，在接受依那西普治疗的患者（仅限欧洲血统的患者）中，CD84 的表达蛋白水平与疾病活动性（通过 DAS28 评估）呈正相关。这项研究的结果强调了研究对特定药物治疗的反应的重要性，并且与对一种 TNF 抑制剂没有充分反应的 RA 患者仍然可能从另一种 TNF 抑制剂中受益这一事实相一致。普兰特等人分析了 Wellcome Trust 病例控制联盟对 566 名接受抗 TNF 治疗的 RA 患者进行的 GWAS 数据。他们发现 SNP (rs173011249) 与改善的反应显着相关（系数 -0.27，p = 5.67 × 10−5）。这涉及位于基因 EYA4（眼睛缺失同源物 4）中的内含子变体，该变体可能诱导干扰素 β (IFN-β) 的表达，干扰素 β (IFN-β) 的高水平与英夫利昔单抗的不良临床反应相关。另一个预测抗 TNF 反应的候选基因是 FCGR2A，它编码免疫球蛋白 γ Fc 区受体 II-a，主要在树突状细胞和巨噬细胞中表达。 TNFα抑制剂具有与FCGR具有结合亲和力的IgG1 Fc部分；因此，Fc 区的变化可能影响治疗反应也就不足为奇了。 FCGR2A rs1801274 SNP 与 RA 患者对抗 TNF 治疗的不同反应相关。最近的研究表明 FCGR2A 遗传变异可以预测对 TNF 抑制剂治疗的反应，但这取决于所施用药物的类型。事实上，更令人信服的结果涉及接受英夫利昔单抗治疗的患者，但未发现与依那西普的反应相关。 Avila-Pedretti 等人在 348 名 RA 患者的队列中观察到 FCGR2A 与阿达木单抗临床反应之间存在统计学显着关联。此外，FCGR2A 与英夫利昔单抗的反应显着相关，但仅限于抗 CCP 阳性的患者，并且证实了 FCGR2A 与依那西普之间缺乏关联。贝克等人通过荟萃分析进行系统评价，以评估抗 TNF PGx 的状态。他们考虑了 47 项研究，评估了候选基因和 GWA 研究中的 19 种多态性，以及荟萃分析中的其他 6 种遗传变异。总共发现 25 个单核苷酸多态性与抗 TNF 治疗的临床反应相关。此类遗传变异位于涉及 T 细胞功能、活化 B 细胞核因子 kappa 轻链增强子 (NFκB) 和 TNF 信号通路的基因中，包括 CTCN5、TEC、PTPRC、FCGR2A、NFKBIB、IRAK3 和 FCGR2A。

FCGR2A 在其他 bDMARD（例如托珠单抗和利妥昔单抗）治疗的背景下也被认为是药物基因。莫拉莱斯等人研究人员研究了编码表面受体 FCGR2A 和 FCGR3A 的基因的多态性在影响 142 名既往接受过 csDMARD 治疗的 RA 患者对托珠单抗和利妥昔单抗反应中的作用。这些遗传变异改变了 FCR 与 bDMARDS 恒定区 (Fc) 的亲和力。携带较低亲和力基因型（即 FCGR3A rs396991-TT）的患者可能会降低托珠单抗的血浆清除率，因此对该药物表现出较高的反应。相反，对利妥昔单抗的最佳反应出现在携带 FCGR3A rs396991-G 等位基因的患者中，该等位基因与 FCR 对 Fc 区的高亲和力相关，可能是通过增加细胞免疫反应来实现的。此外，根据之前的文献数据，除了 FCGR3A rs396991 多态性之外，本研究中测试的两种 bDMARD 的反应还取决于较高的基线 DAS28、较少的既往生物药物治疗次数以及血清抗 CCP 和 RF 值的存在。

如何更好地通过基因检测等个性化治疗类风湿关节炎

RA 是一种非常复杂的疾病，其特征是遗传因素和环境因素之间存在多种相互作用。

近年来，人们提出了几种生物标志物来实现个性化治疗。不幸的是，灵丹妙药并不存在，因为一些患者的特征（例如性别、药物药代动力学、既往药物治疗、合并症和多重用药）是紧密相连的。例如，RF、ACPA 和 ADA 自身抗体也可以在指导治疗选择方面发挥作用。尽管目前的指南不建议对其进行常规监测，但不断积累的证据证实了其预测潜力。

药物遗传学测试可能有助于识别治疗失败高风险的患者，并选择预计成功概率最高的治疗方法。然而，DMARD 药物遗传学尚未在日常临床实践中实施，因为没有单一多态性达到令人满意的证据水平。迄今为止探索的基因变异虽然有希望成为预测因素，但并不能完全解释对该疾病的易感性，也不能完全解释患者是否以及如何对特定治疗产生反应。同样，个人对治疗的敏感性取决于许多因素。因此，单个基因的影响通常非常有限。这使得有必要同时评估各种多态性和单倍型的存在，并且更一般地，考虑到围绕先天背景起作用的所有可测量变量来制定补充策略。

在这种情况下，需要整合人口统计、临床、生化和遗传数据的模型来增强单独考虑的特定因素的预测能力。

这种预测模型将允许根据多学科患者管理，对目前用于 RA 和其他慢性疾病患者的药物和非药物治疗采取个性化方法。

(责任编辑：佳学基因)

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