【佳学基因检测】基因检测明确眼皮肤白化病7型的临床和突变特征

遗传病基因检测导读：

遗传病基因检测扩展 7 型眼皮肤白化病 (OCA7) 的临床表征。佳学基因《眼科疾病的临床特征与基因突变的对应关系》，收录了三名 7 型眼皮肤白化病 (OCA7) 患者。眼科疾病基因解码将它们与迄今为止文献中描述的所有患者进行了比较。 所有新描述的患者均出现视力敏锐度（VA）严重下降、眼球震颤、眼底色素减退、严重的中心凹发育不全和视交叉错误路由。 没有人虹膜半透明。 所有患者的皮肤和头发色素沉着均正常。 基因检测在其中的一个患者发现了一种新的突变：c.565G > A； p.(Gly189Ser)。 将我们的患者与迄今为止文献中描述的 15 名患者进行了比较。 所有 18 名患者的皮肤和毛发色素显着、视力极差 (0.4-1.3 logMAR)、眼球震颤、（轻度）眼部色素沉着不足、中心凹发育不全和路径错误。 尽管 7 型眼皮肤白化病 (OCA7) 中的色素沉着水平受到轻微影响，但患者具有严重的眼部表型，其中视力敏锐度（VA）处于白化病谱系的较差一端、严重的中心凹发育不全和视交叉错误路由。 OCA7患者的表型仅限于眼睛，与X连锁眼白化病相似。 因此，眼科疾病基因解码建议将这种疾病重新命名为 2 型眼白化病。揭示 LRMDA 在 7 型眼皮肤白化病 (OCA7) 中的作用，可能使我们在确定黄斑中心凹发育不全和路径错误同时发生的责任因素方面更近了一步。

眼皮肤白化病的复杂性：基因解码：

白化病的临床特征包括视力下降（VA）、眼球震颤、虹膜半透明、视网膜色素沉着不足、中心凹发育不全和视觉通路错误。 在常染色体隐性遗传的眼皮肤白化病 (OCA) 中，皮肤和头发的色素沉着通常受到影响，但在 X 连锁眼白化病 (OA1) 中，色素沉着不足仅限于眼睛。 七型眼皮肤白化病 (OCA7) 是九种已知的非综合征型白化病（OCA1-8 和 OA1）之一，也是最罕见的非综合征型白化病之一。 2013 年，Grønskov 及其同事通过对患有白化病的法罗血缘家族进行纯合性作图，首次鉴定了 LRMDA 基因，当时称为 c10orf11 基因。 LRMDA 基因位于 10 号染色体上的 10q22.2-q.22.3 区域（OCA7；OMIM #615179），编码一种 198 个氨基酸的蛋白质，其中含有 3 个富含亮氨酸的重复序列 (LRR) 和 1 个 LRR C 末端结构域。 含有 LRR 的蛋白质家族包含具有多种功能的成员，包括细胞粘附和信号传导、神经元发育和 RNA 加工。 敲低 LRMDA 斑马鱼同源物会导致色素沉着、色素黑素细胞数量、多巴色素互变异构酶 (DCT) 和黑素细胞数量减少。 DCT是黑色素合成途径中的重要酶。 如果没有 DCT，多巴色素不会转化为二羟基吲哚羧酸 (DHICA)。 部分真黑素合成途径被阻断，多巴色素自发转变为二羟基吲哚（DHI）。 在酪氨酸酶的影响下，仍可产生真黑色素（图）。 这可能是因为，尽管 LRMDA 对于黑素细胞的发育和分化很重要，但突变不会导致斑马鱼或人类色素沉着完全缺乏。 OCA7 蛋白定位于黑素体的限制膜上。 根据成熟程度，黑素体可以处于不同的阶段。 I 期黑素体含有前黑素体蛋白 (PMEL) 和淀粉样蛋白隔离蛋白载脂蛋白 E，其位于黑素体管腔内囊泡的表面。 PMEL 与腔内囊泡结合，形成功能性淀粉样原纤维。 在第二阶段，黑色素体 PMEL 原纤维成熟。 然后，黑色素合成和色素沉积在第三阶段开始，并在第四阶段完成。 拜尔斯等人。 证明 PMEL 蛋白加工异常，并且在新生成的 MNT1 黑素细胞中 OCA7 敲除 (OCA7-KO) 的黑素体中存在不太成熟的原纤维。 在 OCA-KO 细胞中，存在丰富的 I 期和异常黑素体，而 II 期和 III 期黑素体明显少于野生型细胞。 此外，这些细胞的黑素体中的 pH 值也较低。 较低的 pH 水平会抑制酪氨酸酶活性，导致黑色素合成减少。 因此，OCA7 中黑素体的成熟和黑色素合成均受到影响。 黑色素合成可能受到较低的多巴色素互变异构酶水平和黑色素体中较低的 pH 水平的影响。
 

在这项研究中，佳学基因解码基因检测收录了三名新发现的 OCA7 患者。 在一位非近亲父母的复合杂合女孩中发现了一个新突变：c.565G > A。它预测了 LRMDA 蛋白中的氨基酸取代 p.(Gly189Ser)，从而改变了保守氨基酸。 为了描述 OCA7 的表型，眼科基因解码基因检测将 3 名患者与迄今为止描述的 15 名 OCA7 患者进行了比较。 文献中报道的 OCA7 患者很少，大多数论文只报道了 1-3 名患者，作为一大群白化病患者的一部分，证实 OCA7 是一种罕见的亚型。 所有 OCA7 患者似乎都具有相似的小表型谱。

白化病的特征之一是色素沉着不足。 OCA7 中的色素沉着可通过三种不同的方式受到影响：(1) DCT 减少，如斑马鱼中 LRMDA 同源物的敲低所示，(2) 黑素体中 pH 水平降低，以及 (3) 黑素体异常成熟导致 OCA7 敲除黑素细胞中缺乏 II 期和 III 期黑素体以及许多异常黑素体。 OA1 中黑素体成熟也受到影响，而在非综合征性 OCA 中，大多数黑色素合成受损，但黑素体成熟正常。假设黑素体成熟在人类 OCA7 表型中比黑色素合成缺陷发挥更重要的作用，因为显着的表型。 与兄弟姐妹或父母相比，OCA7 患者中没有一名患者有明显的皮肤和头发色素沉着不足。 所有患者确实都有眼睛色素沉着不足，尽管有时只是轻微的。 因此，与 X 连锁眼白化病 (OA1) 一样，表型似乎仅限于眼睛。 因此，术语“眼皮肤”似乎是不正确的。 常染色体隐性眼部白化病 (AROA) 是一个术语，用于指因 TYR、OCA2、TYRP、SLC45A2、SLC24A5 或 LRMDA (OCA1-7) 突变引起的眼表型白化病患者，但没有明确界定的界限 在调用表型 OCA 或 AROA 之间。 更令人困惑的是，儿童可能具有明显的 OCA 表型，但随后会变成色素更丰富的表型。 这意味着他们的病情在一生中从 OCA 转变为 AROA。 不仅是眼表型，OCA7 的整个表型谱与 OA1 比与眼皮肤白化病更具相似性。 OA1 的表型谱比 OCA 更小，平均 VA 更差，中心凹发育不全更严重。

由于与 OA1 相似，建议此类白化病应称为眼白化病 2 型 (OA2)，而不是 OCA7。

OA1 和 OCA7 的严重眼部表型和较小的表型谱表明，除了（单独）黑色素之外，其他因素也负责正常的中心凹发育和视神经纤维的走行。 OA1 和 OCA7 的缺陷可能位于色素沉着途径的下游，无法像其他类型的白化病那样进行挽救。 无法在七周的胚胎 RPE 中检测到 LRMDA 表达，也无法在他们自己的视网膜类器官数据集中检测到 LRMDA 表达。 进一步研究 LRMDA 在视网膜色素沉着途径中的功能和作用可能有助于揭示黄斑中心凹发育不全和视网膜神经节轴突错误路由的相关因素。

总之，OCA7 具有严重的眼部表型，但皮肤和毛发色素沉着正常，与 OA1 相当。 由于色素减退仅限于眼睛，我们建议将这种类型的白化病重新命名为：眼白化病 2 型 (OA2)。

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