【佳学基因检测】多囊卵巢综合征遗传吗，怎么阻断？

多囊卵巢综合征基因检测导读：

多囊卵巢综合症是一种复杂的遗传性疾病，有许多患病风险很小的遗传位点。大型全基因组关联研究 (GWAS) 已在欧洲和中国汉族女性中确定了 21 个多囊卵巢综合征(PCOS)遗传风险位点。跨多囊卵巢综合征(PCOS)诊断类别的遗传结构相似。下一波分析将纳入与医疗记录相关的大型基因分型数据集，增加数量并纳入其他种族子集。由此产生的遗传风险基因座可用于创建遗传风险评分，以便在多囊卵巢综合征(PCOS)发病前识别出它。遗传数据可以进一步与临床信息、环境和生活方式数据相结合，以实现多囊卵巢综合症诊断和治疗的精准医学方法。

基因变异会增加患多囊卵巢综合征(PCOS)的风险

多囊卵巢综合症仍然是育龄女性最常见的内分泌疾病，一生的诊断和治疗费用估计高达数十亿美元。尽管进行了多年的生理学研究，但病因仍难以确定。此外，青少年的诊断可能会被正常的发育变化所掩盖。因此，早期干预和预防策略不可用。在成人中，广泛的诊断标准涵盖了异质的患者群体。虽然一些患者患 2 型糖尿病和代谢后果的风险增加，但其他患者似乎主要患有与月经不规律相关的不孕症。因此，很难预测个体患者未来的健康影响。

遗传变异可以为多囊卵巢综合征(PCOS)和多囊卵巢综合征(PCOS)合并症的发展提供关键的预测风险信息。PCOS 具有高度遗传性。多囊卵巢综合征(PCOS)的四向相关性（一种用于二进制数据的相关性）在同卵双胞胎中 (0.71 [0.43 至 0.88]) 是异卵双胞胎 (0.38 [0.00 至 0.66]) 的两倍，表明多囊卵巢综合征(PCOS)大约 79% 受到以下因素的影响：遗传变异。虽然双胞胎研究对于估计遗传风险最为有力，但许多其他研究也证明了多囊卵巢综合征(PCOS)的家族聚集性，大约 50% 的姐妹具有多囊卵巢综合征(PCOS)特征。虽然姐妹中的这种遗传模式表明了一种占主导地位的遗传模式，但现在很明显，多囊卵巢综合症是一种复杂的多基因疾病，其中多个风险位点导致疾病的风险较小，类似于 2 型糖尿病的遗传学。

随着人类基因组图谱的绘制、大多数 DNA 变异在所有人类中以高比率共享的认识以及多个 DNA 变异以区块形式遗传在一起（连锁不平衡或 LD）的认识，遗传学取得了巨大飞跃。科学家利用新知识开发了基因型芯片，在 1% 或更多的人群中发现了代表性 DNA 变异，覆盖了人类基因组中 LD 区块的很大一部分。全基因组关联研究 (GWAS) 使用这些芯片来识别与对照相比在疾病病例中出现过多的风险变异。因为测试的DNA变体的数量如此之大，接近一百万，所以指示显着关联的p值一定非常低(<5×10 -8 )。此外，这些常见变体的效应规模很小，需要数万到数十万的参与者来展示效果。因此，使用这些方法来了解多囊卵巢综合征(PCOS)一直是一个挑战。

最初的 GWAS 在中国汉族受试者中进行，展示了 11 个与多囊卵巢综合征(PCOS)相关的基因位点（表格1）。我们的小组和其他人发现其中一些基因座也会给欧洲女性带来多囊卵巢综合症的风险。通过对大量欧洲女性的荟萃分析和复制，出现了其他位点。这些研究共同促成了国际多囊卵巢综合征(PCOS)联盟最大规模的多囊卵巢综合征(PCOS)GWAS，其中包括对 10,074 名多囊卵巢综合征(PCOS)病例和 103,164 名对照者的荟萃分析。共有 19 个基因座给中国汉族和欧洲女性带来多囊卵巢综合征(PCOS)风险（表格1）。

表1：与多囊卵巢综合征相关的单核苷酸多态性在全基因组范围内的意义

	Chromosome : Position	Risk Variant/Reference Variant	Nearest Gene	Associated Phenotypes*	References
Han Chinese Only	2:48978159	A/G	LHCGR		9
	12:66224461	A/C	HMGA2		10
	19:7166109	A/G	INSR		10
	20:52447303	A/G	SUMO1P1		10
Both	2:43721508 2:43561780	T/C A/G	THADA	PCOM, Increased T	9,20,36
	2:49247832	T/C	FSHR	Increased FSH, OD	9,20
	2:213391766 2:212291772	A/G A/G	ERRB4	OD, PCOM	20,22,52
	9:97648587 9:97723266	A/G A/G	C9orf3	HA, OD, PCOM	9,20
	9:126525212 9:126619233	A/G A/G	DENND1A	HA, OD, PCOM	9,20,22
	11:30226356	T/C	ARL14EP/FSHB	Decreased FSH, Increased LH, OD	20,53
	11:102070639 11:102043240	A/G A/G	YAP1	OD, PCOM	10,20
	12:56390636 12:56477694	A/G T/A	ERBB3/RAB5	HA, OD, PCOM	10,20
	16:52347819 16:52375777	T/G	TOX3	HA	10,20
European	3:149319873	C/T	WWTR1	OD	22
	5:131813204	T/C	IRF1/RAD50	Increased testosterone	20
	6:159898261	C/T	SOD2	HA, PCOM	22
	8:11623889	A/T	GATA4/NEIL2	OD, PCOM	20
	9:5440589	A/C	PLGRKT		20
	11:113949232	T/C	ZBTB16	OD, PCOM	20
	12:75941042	C/T	KRR1	OD	20
	20:31420757	T/A	MAPRE1		20

*HA=hyperandrogenism, OD=ovulatory dysfunction, PCOM=polycystic ovary morphology

下一波 GWAS 将利用与疾病无关并与电子病历相关联的大型 DNA 集合，使用国际疾病分类 (ICD) 代码或更复杂的算法来识别病例和控制。使用 Partners Healthcare 电子病历，ICD 代码的执行效果相当于经过验证的算法，可使用自然语言处理来识别多囊卵巢综合征(PCOS)病例。支持使用 ICD 代码进行多囊卵巢综合征(PCOS)识别，第一个使用电子病历提取多囊卵巢综合征(PCOS)病例的 GWAS 复制了国际多囊卵巢综合征(PCOS)联盟先前确定的两个位点，并定位了另外两个位点（表格1）。该研究还确定了非洲裔美国女性的第一个基因座。现在已经准备好进行进一步的研究，雇用更多的人并扩大所研究的种族。

所有多囊卵巢综合征(PCOS)亚型的遗传结构都相同吗？

当讨论多囊卵巢综合征(PCOS)的标准时，总是会引发激烈的讨论。虽然有人担心使用鹿特丹国立卫生研究院 (NIH) 和自我报告的多囊卵巢综合征(PCOS)会削弱识别多囊卵巢综合征(PCOS)遗传风险的能力，但这个问题并没有成为现实。事实上，除了一个基因座GATA4/NEIL2之外，所有诊断亚型的遗传结构都相似，该基因座表现出效果的异质性。在这个位点，使用 NIH 标准定义的受试者中表现出最显着的关联（风险比值比 [OR] 1.33；1.26–1.41 95% 置信区间），自我报告的关联性最低（OR 1.08；1.03– 1.13)，尽管都是风险位点。结合电子记录中对多囊卵巢综合征(PCOS)病例的验证，使用电子数据集来分离多囊卵巢综合征(PCOS)所有亚型的大型研究将是有效的。除了研究更大的数据集之外，现在是时候确定风险意味着什么，以及如何将我们不断扩大的科学认识转化为临床适用的诊断和治疗方案。

从基因型转向功能机制——风险变异如何导致多囊卵巢综合症？

识别 GWAS 风险变异的潜在功能一直很困难，因为大多数都是非编码的，并且存在于内含子中以及机制不明显的基因之间。据估计，只有三分之一的相关变异影响最近的基因。然而，大约 60% 的与疾病相关的常见变异与 DNA 超敏区域和调节区域有关。研究人员利用其他疾病的这些特性来确定与 LDL 胆固醇水平、自身免疫性疾病和克罗恩病相关的变异引起风险的机制。阐明常见变异与疾病风险之间的潜在机制需要检查监管影响和相关基因表达。

FSHβ （rs11031006 和 s11031005）附近发现的风险变异说明了全基因组相关变异的调节机制。rs11031006 和 rs11031005 变异不仅会带来多囊卵巢综合征(PCOS)风险，而且还与较低的 FSH 和较高的 LH 水平相关。当控制 LH 水平时，rs11031006 与多囊卵巢综合征(PCOS)风险之间的关联消失，这表明 FSH 位点的多囊卵巢综合征(PCOS)风险是由促性腺激素失调驱动的。rs11031006 和 s11031005 风险变异位于 FSHβ 启动子附近 26 KB 处。感兴趣的区域位于第 4 个赖氨酸残基 (H3K4Me1) 增强子位点的组蛋白 H3 单甲基化下游约 500 个碱基处，以及开放染色质位点上游 2,000 个碱基处（通过 DNase-Seq 鉴定）。在类淋巴母细胞系的 rs11031006 处鉴定出第 27 个赖氨酸残基 (H3K27Ac) 增强子位点的 H3K4Me1 和组蛋白 H3 乙酰化，以及 2 个干细胞系和诱导多能干细胞中的 H3K4me1 增强子位点，表明该区域的作用在基因调控方面。共可达性分析证明该位点存在开放的、推定的顺式调控区域，并且小鼠促性腺激素细胞系中保守基因座的破坏导致Fshb表达和 FSH 蛋白分泌增加。位于同一连锁不平衡块内的另一个候选基因（ADP 核糖基化因子，如 GTPase 14 效应蛋白 (ARL14EP)）的表达没有变化。综上所述，人类 DNA 特征、共可及性研究和小鼠实验细胞系数据提供了证据，表明该风险位点影响FSHβ的调节区域。风险变异对 LH 水平的额外影响可能是雌二醇减少或Cga相对过量的结果，因为在Fshb缺失的小鼠中，Lhb表达和 LH 分泌增加。正在进行的研究将确定该区域如何调节 FSH 分泌，重点关注所涉及的刺激激素、受影响的转录因子以及与 FSH 启动子的三维相互作用。

越来越多的证据表明，一些基因变异通过睾酮调节在多囊卵巢综合症风险中发挥作用。IRF1 /RAD50基因座是欧洲 GWAS 中唯一与睾酮水平相关的基因座。然而，在睾酮水平的 GWAS 中并未发现这种关联，因此可能通过对睾酮或卵泡数量的间接影响发挥作用。相反，睾酮水平的 GWAS 发现THADA和FSHβ基因座是女性重要的睾酮调节因子。FSHβ基因座和睾酮之间的关系可能通过 LH 水平升高而发生，而THADA多囊卵巢综合征(PCOS)风险基因座距离 H3K27Ac 增强子位点约 150bp，因此也可能标记一个调节位点。

其他工作检查了包含DENND1A 的基因位点，这是一个已在中国汉族和欧洲女性中复制的风险位点。DENND1A内含子内的基因变异与雄激素过多症相关，根据临床和生化标准进行定义。当在多囊卵巢综合征(PCOS)女性卵泡膜细胞中发现水平升高的 DENND1A.v2 剪接变体在卵泡膜细胞系中过度表达时，雄激素生物合成和CYP17A1表达增加，而多囊卵巢综合征(PCOS)卵泡膜细胞中转录物的敲低会减少雄激素生成和CYP17A1 mRNA。然而，删除DENND1A的小鼠模型中的杂合子没有生育能力或成年表型。纯合缺失对胚胎是致命的，但确实导致胎儿大脑发育异常以及原始生殖细胞数量和分化的减少。在另一种表达人DENND1A.v2 mRNA的小鼠模型中，无法测量蛋白质，但CYP17A1 mRNA 表达增加，离体卵泡膜细胞的雄烯二酮分泌也增加。然而，在任何研究中， DENND1A变异本身均未与睾酮水平相关。总而言之， DENND1A内含子中的变异会影响高雄激素血症的程度，但多囊卵巢综合征(PCOS)变异是否通过DENND1A mRNA 水平发挥作用，或者该变异是否可能在调节附近的另一个基因中发挥作用，仍有待确定。

孟德尔随机化——它告诉我们什么？

孟德尔随机化是遗传研究中使用的一种统计方法，用于确定通过肥胖等遗传影响特征测量的暴露是否对目标疾病 (PCOS) 具有因果影响。该方法量化了暴露的遗传风险是否影响疾病的存在。该方法假设性状或暴露（肥胖）具有与多囊卵巢综合征(PCOS)完全独立的遗传结构，并且肥胖的任何遗传风险都应随机分布在多囊卵巢综合征(PCOS)女性的基因组中，因为风险基因不相关，即位于非常接近的基因组中。染色体上的接近度。简而言之，如果肥胖与多囊卵巢综合征(PCOS)之间不存在因果关系，则任何肥胖基因风险变异在多囊卵巢综合征(PCOS)病例和对照中都会以相同的频率被发现。

使用孟德尔随机化方法，发现多囊卵巢综合症中的遗传决定因素（包括体重指数、空腹胰岛素、抑郁症、男性型秃发和绝经年龄）的频率增加。因此，这些特征被认为是多囊卵巢综合症的因果关系，强化了之前的观察性研究。因此，正如过去所假设的那样，男性型秃发本身就是多囊卵巢综合症的男性表型。

孟德尔随机化以相反的方式进行，检查多囊卵巢综合症是否会导致肥胖。在相反的意义上，暴露被视为多囊卵巢综合症和肥胖结果。然而，PCOS 暴露是基于迄今为止相对较小的 GWAS。更准确地说，我们可以观察睾酮水平，睾酮水平具有遗传性，是多囊卵巢综合症的重要组成部分。一项针对决定睾酮水平的遗传变异的大型孟德尔随机研究证实了较高的睾酮水平与多囊卵巢综合症之间的因果关系。该研究还证明了女性生物可利用睾酮与 2 型糖尿病之间的因果关系，这可能是由性激素结合球蛋白水平驱动的，众所周知，性激素结合球蛋白水平与胰岛素抵抗呈负相关。在同一研究中，在男性中，睾酮的遗传决定因素与降低 2 型糖尿病风险相关。这些数据表明，睾酮内在增加导致的多囊卵巢综合症风险可能在同一家庭的男性中不具有相同的代谢风险。

遗传风险评分——它们在临床上对多囊卵巢综合征(PCOS)诊断有用吗？

理想情况下，临床医生需要进行一项测试，在症状出现之前预测多囊卵巢综合症的风险，以便他们能够及早干预。PCOS 的多基因（遗传）风险评分可以提供所需的预测信息。多基因风险评分是由常见遗传风险变异引起的疾病概率的构建，每个变异根据变异对疾病的相对影响进行加权。受试者工作特征 (ROC) 曲线下面积衡量多基因风险评分检测疾病的辨别力。ROC曲线下面积越接近1，疾病区分效果越好。例如，使用常见遗传变异的冠状动脉疾病多基因风险评分的预测值为 0.79-0.8，并确定 8% 的人群患冠状动脉疾病的风险为 3 倍。常见变异的多基因风险评分识别出的冠心病家族性高胆固醇血症罕见变异的数量最多达 20 倍，并且优于临床风险评估（家族史、胆固醇水平高血压）的风险检测。尽管遗传风险评分可以在任何年龄使用，但可以添加历史或表型风险因素（例如 BMI）以提高其预测能力。

这些模型取决于大型 GWAS 研究的可用性，确保已知的遗传风险变异捕获足够比例的多囊卵巢综合征(PCOS)遗传风险。不幸的是，迄今为止，PCOS GWAS 在欧洲和汉族血统的女性中尚未达到这些阈值水平，并且尚未开始在任何显着程度上检查其他种族人群的遗传风险。使用最新 GWAS 进行的遗传风险评分得出，用于检测欧洲血统女性多囊卵巢综合征(PCOS)的 ROC 曲线下面积为 0.54 至 0.72。最佳模型在非裔美国人血统的女性中表现不佳，ROC 曲线下面积仅为 0.54。44因此，这些计算出的遗传风险评分的判别价值在临床上尚无用处。

了解多囊卵巢综合征(PCOS)的歧视性局限性后，多基因风险评分被用于一项全表型关联研究，以使用 ICD 代码从电子病历中识别多囊卵巢综合征(PCOS)共病。这些表型被假设与多囊卵巢综合征(PCOS)风险相关，因为它们是使用标记多囊卵巢综合征(PCOS)易感性的多基因风险评分来识别的。当多基因风险评分用于识别超过 120,000 名受试者的电子数据集中的相关表型时，正如预期的那样，该评分与多囊卵巢相关。该评分还与男性和女性的病态肥胖和 2 型糖尿病以及女性的高胆固醇血症、脂质代谢紊乱、高血压和睡眠呼吸暂停有关。在第二项全表组研究中，发现三个个体全基因组显着风险变异与精神健康障碍之间存在关联，为之前的孟德尔随机化研究提供了支持。

即使未来开发出针对多囊卵巢综合征(PCOS)的准确多基因风险评分，仍不清楚预测测试是否足以改变患者和医生的行为以预防疾病。例如，肥胖是多囊卵巢综合症风险的一个致病因素。尽管如此，之前研究遗传风险会改变行为的可能性的研究表明，预测的风险并未改变行为。

多囊卵巢综合症的精准医疗

精准医疗综合遗传、环境和生活方式风险，对患者进行分层，并提供个体化的诊断和治疗方案。这些个体化的诊断和治疗计划针对疾病的根本原因，应该可以改善患者的治疗结果。理想情况下，精准医疗将根据疾病风险将多囊卵巢综合征分为易于处理的子集。虽然在检查多囊卵巢综合征(PCOS)诊断的组成部分时没有出现显着的亚表型，但20 个风险类别开始脱颖而出。FSHβ基因座指向促性腺激素病因。 DENND1A 、THADA和IRF1/RAD50基因座与高雄激素血症或睾酮水平相关。ERBB4 、YAP1和ZBTB16位点与排卵功能障碍和多囊卵巢形态相关，可能暗示在卵泡功能和生育能力中的作用。虽然多基因风险评分衡量了所有潜在途径组合的遗传风险的贡献，但将风险分解为单独的贡献途径可能有助于针对治疗和症状。需要更大规模的研究来进行这样的分析。

临床上，精准医疗应该改善治疗。当我们检查 LH 和 FSH 对 GnRH 刺激的反应 (n=14) 时，携带 FSHβ rs11031006风险等位基因的多囊卵巢综合征(PCOS)女性的平均 LH 水平升高（28.3±0.04 对比 22.1±5.5 IU/L；p<0.05），并且GnRH 刺激的 LH 反应增加（LH 曲线下面积 19,624±2,336 对比 7,362±2,179 IU/L min-1；p<0.05）。此外，rs11031006 风险变异携带者表现出对克罗米芬柠檬酸盐的排卵反应降低（X 2 =7.3；p=0.007）。总之，这些数据表明促性腺激素对 GnRH 刺激和雌激素受体阻断的反应发生改变，这可能不利于 LH 水平已经较高的多囊卵巢综合征(PCOS)女性的生育治疗。开发特定的治疗方法来精确操纵FSHβ基因座可以靶向治疗以增加 FSH 并减少 LH 分泌。

两条证据表明肥胖是多囊卵巢综合症的关键致病因素。孟德尔随机化研究证明肥胖是一个因果因素。全表组关联研究表明它是一种共病关联。肥胖还会加剧雄激素过多症和月经不规律。因此，针对具有特定遗传或环境风险的人群的肥胖可以预防完整的多囊卵巢综合征(PCOS)表型或完全预防疾病。

实施精准医学来诊断和治疗多囊卵巢综合症将取决于许多因素。首先，我们需要在 GWAS 中捕获遗传变异的更多组成部分。与针对 CAD 和 2 型糖尿病进行的 GWAS 相比，当前多囊卵巢综合征(PCOS)GWAS 队列的规模相对较小。多囊卵巢综合征(PCOS)GWAS 的种族多样性和深度也受到限制。我们需要将体重和体重轨迹等生活方式因素纳入考虑，这些因素会影响多囊卵巢综合征(PCOS)的临床表现。我们还需要确定环境因素是否发挥作用，正如暴露于内分泌干扰化学物质和个体微生物组变化所表明的那样。全面的研究需要捕获电子健康数据、基因组学、蛋白质组学、代谢组学、环境暴露以及跟踪或自我报告的数据。