【佳学基因检测】早期卵细胞发生和染色体分离缺陷导致女性不孕症

一旦原始生殖细胞停止增殖,它们就会成为卵原细胞,并在人类怀孕约12周时进入减数分裂。在减数分裂早期阶段,生殖细胞会经历一系列高度有序的过程,包括同源染色体配对、对准、染色质联会和交叉。染色体准确分离涉及多个过程,以通过centromere相互作用和重组建立同源染色体的物理连接,确保在第一次减数分裂中期在纺锤体赤道面正确定位(染色体对准),并控制适当的减数分裂染色体分离。在第一次减数分裂的前期,同源染色体会配对和发生重组,包括由SPO11蛋白介导的程序化DNA双链断裂(DSB)、导致大片段染色体交换的交叉加合事件,以及DNA断裂修复。在人类中,总的DSB修复事件数量超过交叉加合事件数量10倍以上。细胞周期检查点会响应错误修复/未修复的DNA断裂和染色体非分离,诱导细胞周期阻滞并激活凋亡程序。

程序性细胞死亡是卵细胞发生各阶段消除异常、受损或过剩细胞的自然机制。胎儿卵巢含有约700万个生殖细胞,但到青春期时只剩约40万个(5%),在女性生育期内仅约400个卵细胞(原始生殖细胞池的0.005%)会排出。加速凋亡和信号传导中断可能导致原始卵泡储备耗竭、卵泡发育不全或正常性分化失败,从而引起发育不全或细长型性腺。

生殖细胞有丝分裂和减数分裂相关基因缺陷是人类性腺发育不全、原发性闭经和女性不孕的常见原因，佳学基因通过基因解码将这些基因整理在下表中,包括与染色体分离相关的BUB1B、STAG3、SYCE1、SYCP3、HFM1、PSMC3IP和SGO2基因,以及参与DNA损伤修复的MCM8、MCM9、XRCC4、ERCC6和BRCA2基因。

有令人信服的证据表明,不育女性产生异常染色体数目的卵细胞的发生率更高。减数分裂期间负责染色体联会和分离所需基因的罕见有害改变,如SYCP3、STAG3、HFM1、SYCE1、NUP107、PSMC3IP、SGO2、REC8、SMC1B和BUB1B,是导致减数分裂紊乱、异常染色体数目、细长型性腺、原发性卵巢功能减退、胚胎发育阻滞、习惯性流产、患有染色体异常后代的风险以及不孕症的原因(表1)。减数分裂特异性凝集素复合物由两种结构蛋白(分别由SMC1A和SMC1B编码的SMC1α/SMC1β和SMC3)、一种α-kleisin蛋白(RAD21、RAD21L或REC8)以及一种基质抗原蛋白(STAG1、STAG2或STAG3)组成。REC8、SMC1B和STAG3的病理变异均与人类不孕症有关。减数分裂凝集素和/或形成体复合物装配缺陷会导致在第二次减数分裂期间多条染色体发生非整倍体分离,引起卵泡闭锁。在特发性不孕症和习惯性流产患者中也观察到此类遗传缺陷。

女性减数分裂极易发生染色体分离错误,尤其是在年龄较大的女性中,导致高比例的异数体受精卵和至少10%的异数体人类胚胎。SGO2等凝集素或凝集素相关蛋白的逐渐丢失被认为与减数分裂非分离、与年龄相关的异数体和不孕症有关。BUB1B基因编码丝裂原体装配检查点丝/苏氨酸激酶B蛋白,在调节纺锤体装配检查点中起重要作用。BUB1B基因杂合和双等位基因改变在受影响的镶嵌体异数体变异患者中均属罕见发现。同样,在携带CEP57基因同源突变的患者中也观察到染色体分配错误。纺锤体检查点功能障碍会导致多条不同染色体发生异常数目,可能导致卵细胞成熟阻滞、早期胚胎致死或流产[60,72]。这些基因的假定遗传模式列于表1和表2。

表2：伴有卵巢功能不全和女性不孕的综合症

基因位点	表型 MIM/[参考]	表型、生殖能力	遗传缺陷	遗传方式
AARS2	#615889	进行性白质脑病，伴有卵巢功能衰竭	序列变体	AR
AIRE	#340300	自身免疫性多内分泌病综合征	序列变体	AD, AR
ANOS1	#308700	卡尔曼综合征	序列变异、缺失	X-linked
AR	#300068	雄激素不敏感、卵巢发育不全、XY 女性	序列变异、缺失	X-linked
ATM	#208900	共济失调毛细血管扩张	序列变异、缺失	AR
BRCA2	[73]	卵巢发育不全、小头畸形、癌症倾向	序列变体	AR
CCDC39	#613807	纤毛运动障碍、反复呼吸道感染、不孕症	序列变体	AR, digenic
CHD7	#214800	CHARGE 综合征、低促性腺激素性性腺功能减退症、卵巢发育不全	序列变异、缺失	AD
CLPP	#614129	Perrault 综合征 3、进行性听力损失、原发性卵巢功能不全	序列变体	AR
CYP17A1	#202110	17-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺增生	序列变异、缺失	AR
CYP21A2	#201910	21-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺增生	序列变异、缺失	AR
DCAF17	#241080	性腺功能减退症、卵巢发育不全、部分脱发、伍德豪斯-萨卡蒂综合征	序列变体	AR
DDX11	#613398	华沙断裂综合症	序列变体	AR
EIF2B1/B2/	#603896	白质脑病伴白质消失、性腺发育不全、原发性或继发性闭经	序列变体	AR
B3/B4/B5
ERAL1	#617565	Perrault 综合征 6、进行性听力损失、原发性卵巢功能不全	序列变体	AR
ERCC2	#601675	毛发硫营养不良 1、毛发脆弱、缺硫、鱼鳞病、发育障碍、生育能力下降、身材矮小、感染	序列变体	AR
ERCC3	#616390	毛发硫营养不良症2	序列变体	AR
FANCA, multiple	#227650	范可尼贫血	序列变异、缺失	AR
FOXL2	#110100	睑裂症伴卵巢发育不全，POF3	序列变异、缺失、重复、易位	AD
GALT	#230400	半乳糖血症、低血糖、肾小管功能障碍、肌张力低下、性腺功能减退	序列变异、缺失	AR
H6PD	#604931	可的松还原酶缺乏症1、多毛症、月经稀发、不孕	序列变体	AR
HARS2	#614926	Perrault 综合征 2、感音神经性耳聋、原发性闭经、条纹性腺	序列变体	AR
HSD11B1	#614662	可的松还原酶缺乏2、月经稀发、不孕	序列变体	AD
HSD17B4	#233400	Perrault 综合征 1、进行性​​听力损失、原发性卵巢功能不全	序列变体	AR
KHDC3L	#614293	葡萄胎、复发性流产、妊娠滋养细胞肿瘤	序列变体	AR
LARS2	#615300	Perrault 综合征 4、进行性听力损失、原发性卵巢功能不全	序列变体	AR
LMNA	#151660	脂肪营养不良、家族性部分性、2型、皮下脂肪分布异常、多囊卵巢综合征、不孕症、自然流产、胎儿死亡	序列变体	AD
LMNA	#212112	马卢夫综合征、心肌病、骨骼异常、闭经	序列变体	AD
MEI1	[172]	葡萄胎、复发性流产、妊娠滋养细胞肿瘤
MKKS	#236700	麦库斯克-考夫曼综合征、生殖器功能减退、阴道积水	序列变体	AR
NBN	#251260	奈梅亨断裂综合征、原发性闭经、小头畸形和免疫缺陷	序列变体	AR
NLRP7	#231090	葡萄胎、复发性流产、妊娠滋养细胞肿瘤	序列变异、缺失	AR
NR0B1	#300018	46、XY性逆转2，剂量敏感	重复	X-linked
NR3C1	#615962	糖皮质激素抵抗、不育、男性型脱发、多毛症和月经不调	序列变体	AD
PGM1	#614921	先天性糖基化障碍、唇裂和悬雍垂双裂、肝病、低血糖、身材矮小和运动不耐受、横纹肌溶解症、扩张型心肌病和低促性腺激素性功能减退症	序列变体	AR
PMM2	#212065	卵巢发育不全、小脑萎缩、精神障碍、色素性视网膜病变	序列变体	AR
PNPLA6	#215470	Boucher-Neuhauser 综合征、小脑共济失调、低促性腺激素性性腺功能减退症、视力障碍	序列变体	AR
POLG	#157640	进行性眼外肌麻痹、闭经	序列变体	AD
PPARG	#151660	脂肪营养不良、家族性部分性、3型、胰岛素抵抗性糖尿病、不孕症	序列变体	AD
PROP1	#262600	合并垂体激素缺乏、生长障碍	序列变异、缺失	AR
RCBTB1	[119]	视网膜色素变性、甲状腺肿、原发性卵巢功能不全、智力障碍	序列变体	AR
REC114	[172]	葡萄胎、复发性流产、妊娠滋养细胞肿瘤	序列变体	AR
RECQL2	#210900	沃纳综合征	序列变体	AR
RECQL3	#277700	布卢姆综合症	序列变体	AR
RNF216	#212840	小脑共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症	序列变异，双基因	AR
SLC29A3	#602782	组织细胞增多症-淋巴结病合并综合征、关节畸形、感音神经性听力损失以及随后出现的全身淋巴结病和眼睑肿胀、低促性腺激素性性腺功能减退症、闭经	序列变体	AR
SOX10	[117]	卡尔曼综合征、耳聋	序列变体	AD
TOP6BL	[172]	葡萄胎、复发性流产、妊娠滋养细胞肿瘤	序列变体	AR
TP63	#603543	四肢乳腺综合征、手/足异常和乳腺发育不全/发育不全、闭经、子宫和卵巢缺失	序列变体	AD
TRIM37	#253250	Mulibrey nanism，性腺发育不全	序列变体	AR
TWNK	#616138	佩罗综合征 5、进行性听力损失、原发性卵巢功能不全	序列变体	AR
WT1	#256370	肾病综合征、性腺发育不全	序列变体	AD
XPA, XPC, ERCC2, ERCC3, ERCC4	#278700	着色性干皮病	序列变体	AR
XRCC4	#616541	身材矮小、小头畸形、内分泌功能障碍、共济失调	序列变体	AR

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