【佳学基因检测】全外显子测序、全基因测序与致病基因鉴定基因解码基因检测

致病基因鉴定基因解码基因检测导读：

采用全基因组测序 (WGS) 比采用全外显子组测序 (WES)更能提高孟德尔疾病致病基因的诊断率；然而，由此产生额外的诊断收益和成本成为佳学基因关注的焦点之一。佳学基因致病基因鉴定基因解码在疑似孟德尔疾病的队列中分析了 WGS 和 WES 的诊断结果和成本结果之间的差异。 WGS 在 38 个 WES 阴性家庭中进行，这些家庭来自 64 个先前接受过 WES 的孟德尔家族队列。对于新的 WGS 诊断， WES 再分析确定了基因突变序列是可由原始 WES 诊断还是 WGS 独有。如果 WES 和 WGS 都应用于 64 个家庭，则估计诊断率以模拟结果。针对各种基因组测试场景计算了诊断成本。 WGS 诊断出 34% (13/38) 的 WES 阴性家庭。然而，平均 2 年后 WES 再分析将诊断出 18%（7/38 个家庭），从而导致 WGS 特异性诊断率为 19%（6/31 个剩余家庭）。在 WES 阴性家庭中，与 WES 再分析相比，在 WES 再分析后使用 WGS 进行的每次额外诊断的增量成本为 36,710 澳元（19,407 英镑；23,727 美元），仅 WGS 为 41,916 澳元（22,159 英镑；27,093 美元）。当致病基因鉴定基因解码模拟单独使用 WGS 作为初始基因组测试时，与WES重分析相比，每次额外诊断的增量成本为 29,708 澳元（15,705 英镑；19,201 美元），而WES重分析后进行 WGS 的成本为 36,710 澳元（19,407 英镑；23,727 美元）。佳学基因的研究结果证实，WGS 是最大程度诊断孟德尔疾病的最佳基因组测试选择。然而，接受诊断率的小幅降低，WES 和随后的再分析提供了最低的成本。使用 WES 还是 WGS 将取决于临床情况以及患者和医生可以选择的基因检测项目。

佳学基因检测国什么要比较基于全基因组测序和全外显子测序的致病基因鉴定基因检测？

基因组技术改进了孟德尔疾病的诊断，其中全基因组测序 (WGS) 的诊断率最高。 WGS 测序和长期数据存储的较高成本仍然是其常规实施的障碍。在大多数国家，由于基因检测我法得到医保资金的报销，因此诊断结果与预算限制相平衡。编码变异对通过全外显子组测序 (WES) 和 WGS 鉴定的基因功能的影响已广为人知。 WGS 在提高诊断率方面的优势在于编码区覆盖一致性、新注释编码区的测序以及结构变异 (SV)，尤其是拷贝数变异 (CNV) 检测灵敏度的提高。解释主要通过 WGS 识别的非编码区域的遗传变异仍然具有挑战性，导致人们认为与 WES 相比，WGS 缺乏额外的效用，但是致病基因鉴定基因解码技术已经可以确定了孟德尔疾病的非编码原因。

虽然 WGS 比 WES 提高了孟德尔疾病的诊断率，但很少有研究探索改进的程度。此类研究将有助于选择最佳的临床基因组研究。少数研究评估了 WGS 在 WES 阴性孟德尔疾病队列中的诊断率，诊断率在 7% 到 34% 之间。这些研究中诊断率的提高归因于 CNV 检测、难以测序区域的覆盖率提高以及非编码区域和线粒体 DNA 中致病变异的鉴定。除了临床影响外，在寻求稀缺资金以将其常规实施为标准护理之前，对新技术进行经济评估也很重要。在这里，佳学基因在 WES 阴性孟德尔队列中进行了 WGS，以确定 WGS 在多大程度上提高了 WES 的诊断率并影响诊断成本。

全基因组测序基因检测与全外显子测序基因检测的比较

在这个孟德尔疾病队列中，WGS 诊断出三分之一（34%；13/38 个家庭）以前有过 WES 的未确诊家庭。然而，当通过现代 WES 再分析控制基因疾病知识和基因组管道的改进等因素时，WGS 诊断率降至 19%（6/31 剩余家庭）。如果将 WGS 作为初始测试应用于致病基因鉴定基因解码最初的 64 个未确诊孟德尔家系队列，则相对于更新的WES，WGS 独有的增加的诊断率是 9%。大多数 WGS 诊断收益（4/6 诊断；图 1C）是由于关键区域的 WES 覆盖率降低，这可以通过改进的 WES 平台来解决。使用较新的 Illumina NovaSeq 6000 ES Agilent CREv2 检查不相关个体的测序覆盖率，结果表明在 4 个遗漏的 WES 诊断中有 3 个具有足够的变异识别覆盖率。尽管本研究中致病性 SV 的检出率较低，但随着时间的推移，这种情况可能会增加，因为更多临床重要的 SV 被表征，从而影响 WGS 诊断率超过 WES

解决未确诊的问题

了解基因组诊断被遗漏的原因可能会导致基因组管道的改变和改进孟德尔疾病的诊断。在对疑似 Raine 综合征的已故胎儿进行 WGS 诊断后，进行了多项连续的非信息性调查，包括产前 CMA、FAM20C 测序和 MLPA、颅缝早闭组和 WES。在 WGS 上，发现了一种新生的致病性 FGFR2 变异 (p.Y375C)，诊断为 Beare-Stevenson 综合征，与疑似 AR 疾病相比，生殖复发风险大大降低。颅缝早闭组包括 FGFR2，但不包括关键外显子，WES 诊断漏诊是由于尽管测序覆盖率良好，但变异检出者失败，随后得到解决。

通用基因组过滤管道可能依赖于关于遗传模式或预测蛋白质影响的假设。家族性分析后未能确定分子病因应促使考虑替代分析方法，例如 Traboulsi 综合征家族中的单例先证者分析。同样，结合来自 ClinVar 的已知孟德尔紊乱致病变异，这些变异在生物信息学上预测影响很小，可以改善变异检测。获得专业的基因疾病知识对于识别这种变异很重要。

WES 再分析在提高未解决病例的诊断率方面仍然很有价值，在大约 2 年的时间里，额外的诊断率达到 11%（64 个家庭中的 7 个）。然而，由于与当代平台相比总体测序覆盖率降低，从旧平台获得的 WES 的重新分析可能对一些未解决的个体无效。对于较小的 SV，WES 仍然存在诊断差距，最好通过非 WES 方法（例如外显子级阵列或 WGS）来解决。虽然更新的WES 的覆盖范围有所改善，包括略微扩大了包含致病变异的非编码区域的覆盖范围，但 WGS 能够无偏见地检测非编码变异，而不受基于潜在过时基因注释的目标富集的限制。尽管对非编码区变异如何影响生物学功能了解甚少，但本研究中有许多影响基因剪接和其他致病性非编码变异（如 5'UTR ANKRD26 变异）的深层内含子变异的例子。证明新型非编码变异的因果关系具有挑战性，但用于功能研究的更高通量方法可能会降低成本并提高对此类变异的理解，从而使诊断报告更加可行并增加 WGS 的重要性。虽然致病基因鉴定基因解码比较了当前的诊断 WES 和 WGS 管道，但有许多技术，例如改进的剪接预测工具和 RNAseq，它们尚未常规使用，但有可能进一步提高当前 WES 和 WGS 的诊断率。

WES 或 WGS 作为初始基因组诊断测试？

为疾病诊断评估的基因突变序列几乎完全位于编码区，因此有人认为，一项执行良好的更新的WES 研究是一种具有成本效益的筛选和最佳一线方法。然而，致病基因鉴定基因解码可能正朝着采用 WGS 作为一线测试的时代迈进。 WES 的主要限制是检测结构变异，特别是复杂变异的灵敏度较低。此外，当单独考虑最大诊断率时，这项研究和其他研究表明，WGS 提高了 WES 阴性孟德尔疾病队列的诊断率。这种诊断增加的幅度取决于与外显子组富集、分析管道和 CNV 的可能性或异常基因组机制的存在相关的 WES 方法的现代性。有证据表明，小 CNV 在孟德尔疾病诊断中可能比以前认识到的更重要，因此提高 WGS 检测 CNV 的灵敏度是有利的。 WES 与长读长测序等新技术平台的结合可以提高 CNV 的诊断灵敏度，而无需增加执行 WGS 的成本。

关于何时使用 WES 和 WGS 的决定仍然很重要，因为在 WES 的较低成本和 WGS 的较高诊断率之间存在权衡。迄今为止，很少有研究比较WGS与WES或WES再分析后的相对成本。本研究中的经济分析表明，是否使用 WES 或 WGS 的经济决策部分取决于是否进行了先前的基因组测试。如果在之前执行过 WES 的情况下寻求其他诊断，则资源使用成本最低的是执行 WES 再分析。然而，为了实现最大程度的诊断，最具成本效益的策略是在 WES 再分析后进行 WGS，在本研究中，每次额外的 WGS 诊断增加的成本为 36,710 澳元（19,407 英镑；23,727 美元）。这种策略比在没有 WES 再分析的情况下在原始 WES 之后执行 WGS 的成本更低，但具有相同的诊断率。

对于没有进行过基因组检测的人来说，最大程度诊断的最具成本效益的策略是进行初始 WGS，每次 WGS 诊断的增量成本为 29,708 澳元（15,705 英镑；19,201 美元）。然而，认识到会遗漏一些诊断并且并非所有司法管辖区都能获得 WGS 所需的资源，成本最低的途径是对 WES 阴性个体进行 WES 再分析，并对未进行基因组检测的人进行初始 WES。重要的是要注意，WES 和 WGS 之间的成本差异可能特定于该研究队列，并且没有普遍公认的诊断支付意愿阈值。此外，每次 WGS 诊断的额外支出可能仍会导致下游健康和社会成本的节省，这在整个生命周期中可能会使 WGS 的成本相形见绌。

在分配稀缺资源时，需要考虑诊断对家庭生活质量结果的影响、管理变革、获得生殖技术、获得服务的资格、获得支持团体的机会以及对健康和社会成本的影响。本研究中的经济分析缺乏有关此类结果的信息，这些信息将提供有关质量调整生命年 (QALY) 的信息并允许进行成本效用分析。此外，致病基因鉴定基因解码没有计算与 WGS 相比，WES 结果为阴性后可能发生的额外调查费用。然而，当仅考虑这些测试成本时，经济分析确实提供了有关实施 WES 和 WGS 的财务资源影响的重要信息。

除了平衡测试成本和最大化诊断之外，临床情况也会影响基因组测试的选择。在进行基因组诊断后干预的可能性很高的环境中，可以说应该选择具有最大诊断机会的 WGS。此类情况可能包括新生儿或儿科重症监护病房 (NICU/PICU) 中的急性不适儿童，或紧急生育情况，例如高危妊娠。然而，这些决定并不是孤立做出的，可用性和资源会影响提供的选项或基因组测试的选择，即使在紧急临床情况下也是如此。

WGS 是最佳的基因组测试选择，可以在所有临床情况下最大限度地提高孟德尔疾病的诊断率。然而，接受诊断率的小幅降低，WES 与再分析的成本最低。使用 WES 还是 WGS 将取决于临床情况以及当地资源和可用性。

(责任编辑：佳学基因)

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