【佳学基因检测】CYP2C19*1/*2 和 ABCB1c.3435 CT 基因型的共存对接受氯吡格雷治疗的冠状动脉疾病（CAD）患者的临床结果具有潜在影响

佳学基因检测导读：

氯吡格雷是预防冠状动脉疾病（CAD）患者主要不良心血管事件（MACE）的标准治疗方法。 氯吡格雷反应变化很大，主要是由于参与药物代谢的基因存在多态性。 心血管疾病用药指导的目的是评估 ABCB1 C3435T 和 CYP2C19*2 多态性的存在与接受氯吡格雷治疗的冠状动脉疾病（CAD）患者的临床结果之间的关联。 该用药指导基因检测基因解码总共纳入了 96 名冠状动脉疾病（CAD）患者。 采用标准苯酚/氯仿方案从所有患者的外周血中提取基因组 DNA。 使用 TagMan 检测通过实时 PCR 进行基因分型。 两个基因中功能降低的等位基因的频率在阴性结果的患者中较高（36.36% vs 21.15%）。 与具有其他基因型的患者相比，同时遗传 CYP2C19 *1/*2 和 ABCB1 CT 基因型的患者观察到阴性临床结果和 MACE 风险增加（22.73% vs 9.62%；OR 3.455；95% CI= [0.936] -12.743]，p=0.05722。在 CYP2C19*1/*1 和 ABCB1 CC/CT 基因型的携带者中也注意到 MACE 风险较高的趋势。佳学基因用药指导基因检测的结果支持单独 CYP2C19 *2 关联的数据， 或与 ABCB1 C 多态性相结合，MACE 风险增加。结果还表明，ABCB1 C343T 多态性的存在可能被认为是氯吡格雷患者 MACE 的独立预测因素。然而，这些结果是初步的，应该得到证实 作用于更多的患者。

CYP2C19*1/*2 和 ABCB1c.3435 CT 基因型的共存对接受氯吡格雷治疗的冠状动脉疾病（CAD）患者的临床结果具有潜在影响关键词

ABCB1； CYP2C19； P-糖蛋白； 氯吡格雷； 冠状动脉疾病; 药物遗传学。
 

为什么要做心血管用药指导基因检测？

心血管疾病是全世界死亡的主要原因。 冠状动脉疾病 (CAD) 是最常见的心血管疾病类型，对于这些患者来说，采用支架置入术的经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 是标准治疗方法。 然而，在许多情况下，术后患者会发生严重心血管事件 (MACE)，如心源性死亡、心肌梗死、中风和支架内血栓形成。 根据指南，抗血小板治疗是大多数心血管疾病一级和二级预防的一线选择，其次是血栓事件，但尽管治疗成功，缺血事件复发的可能性仍然存在。 因此，药物洗脱支架联合阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗可显着降低 CAD 患者缺血事件和支架内血栓形成的发生率。

氯吡格雷（腺苷二磷酸受体 P2Y12 阻滞剂）是一种前药，需要通过几种肝细胞色素 P450 (CYP) 酶转化为活性药物。 因此，这些酶的活性被认为是对该药物的治疗反应的主要决定因素。 CYP2C19 在代谢转化中发挥关键作用。 CYP2C19 基因具有高度多态性，因此 CYP2C19 基因变异与氯吡格雷疗效之间的关联似乎在临床上是可行的。 某些 CYP2C19 多态性的存在可能导致功能蛋白水平的变化，从而影响氯吡格雷代谢物的程度并促进不同个体间的氯吡格雷反应。 具体而言，任何功能失调的 CYP2C19 等位基因 (*2、*3、*4、*5) 的存在均与不良心血管事件相关，而 CYP2C19 等位基因 (*17) 的存在则与出血风险增加相关。 指南建议对 CYP2C19*2 *3 和 *17 进行检测，以避免接受氯吡格雷治疗的 CAD 患者出现不良后果。 根据功能降低等位基因的存在，患者被分为两个具有临床意义的类别：中代谢者和弱代谢者。 由于酶活性不足，建议这些患者考虑替代 P2Y12 抑制剂（替格瑞洛和噻氯匹定）。

氯吡格雷的肠道吸收是由 ATP 依赖性药物外排泵和 P-糖蛋白介导的，可跨细胞外膜和细胞内膜转运多种分子。 尽管它主要在肠上皮细胞上表达，但表达增加会改变氯吡格雷的生物利用度。 P-糖蛋白由位于 7 号染色体上的 ABCB1 基因编码。 在该基因内检查的几个单核苷酸多态性 (SNP) 中，ABCB1 C3435T 已被证明对氯吡格雷的吸收有影响。 也就是说，携带功能丧失等位基因变异的个体与活性药物代谢物水平较低相关，并且被认为具有较高的不良临床结果发生率。 然而，最近的研究对于 ABCB1 C3435T 与接受氯吡格雷治疗的患者不良事件之间的关系提出了相互矛盾的结果。

众所周知，氯吡格雷的药效学反应因人而异。 近 25% 接受标准剂量氯吡格雷治疗的患者对 ADP 诱导的血小板聚集的体外抑制作用较低。 尽管表观遗传学、人口统计学、并发症和药物间相互作用等其他因素也可能与反应异质性有关，但氯吡格雷耐药的确切机制仍不清楚。

佳学基因开展此基因检测研究的目的是评估 ABCB1 C3435T 和 CYP2C19*2 多态性的存在与接受氯吡格雷治疗的冠状动脉疾病术后患者的临床心血管结局之间的关联。

用药指导专家共识性意见

对于急性冠心病和/或接受经皮冠状动脉介入治疗的患者，最佳抗血小板治疗的主要目标是降低心血管事件的发生率。 氯吡格雷作为一种成熟的抗血小板治疗，其临床结果在患者体内具有很高的个体差异。

尽管最近的研究提供了矛盾的数据，但我们的结果支持 CYP2C19 *2 的存在（单独或与 ABCB1 C 组合）与替代等位基因携带者相比，不良心血管事件风险增加之间的关联。 基因型 CYP2C19*1/*2 和 ABCB1 CT 的伴随遗传显示出 MACE 风险增加的显着趋势。 这些发现与更大样本量研究中提供的数据一致。 

根据另一项研究，ABCB1 C3435T 和 CYP2C19 *2 多态性被认为是心血管死亡、心肌梗塞或中风主要终点的重要、独立预测因子。 所呈现的结果表明，无论是作为 CYP2C19 或 ABCB1 功能降低等位基因的携带者，还是两者兼而有之，患者发生 MACE 的风险较高。 佳学基因用药指导基因检测的研究还证明，CYP2C19 遗传状态正常且存在 ABCB1 CT/CC 基因型的患者 MACE 发生率较高，表明 ABCB1 C 等位基因的存在可能是患者疾病结果的潜在负面预测因素 用氯吡格雷治疗。

Simon 等人对 2208 名接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者进行了一项大型队列研究，发现 ABCB1 和 CYP2C19 多态性与临床结果之间没有显着关联，但存在两个 CYP2C19 缺陷等位基因和其中一个 或两个 ABCB1 变异等位基因与野生型患者相比，事件发生率高出五倍。 另一项研究也支持以下证据：代谢不良的患者在接受氯吡格雷治疗时发生血栓事件的风险更大。

包括 TRITON TIMI 研究在内的几项研究评估了 ABCB1 变异对携带风险等位基因 CYP2C19*2 的患者的影响，并证实氯吡格雷反应取决于复杂的作用机制，包括肝脏激活，并且由于其他因素也可能发生可变反应，例如 涉及氯吡格雷药代动力学和药效学的其他基因的多态性。

总之，佳学基因心血管病基因检测的结果支持了先前关于 CYP2C19 *2 单独存在或与 ABCB1 C 组合存在与野生型等位基因携带者相比 MACE 风险增加之间关联的数据。 也就是说，同时遗传 CYP2C19*1/*2 和 ABCB1 CT 基因型的患者以及 CYP2C19 遗传状态正常且存在 ABCB1 3435C 等位基因的患者中，主要不良心血管事件的发生率较高。 结果还表明，ABCB1 C343T 多态性的存在可能被视为接受氯吡格雷治疗的患者不良心血管事件的独立预测因子。 

支持本文论点论据的科学文献：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10932604/

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