【佳学基因检测】如何做杜氏肌营养不良基因解码、基因检测？

遗传病、罕见病基因检测导读:

杜氏肌营养不良是英文Duchenne muscular dystrophy的中文翻译。在基因解码证据库中，这一疾病的表达形式有Muscular Dystrophy, Duchenne Type、Duchenne Muscular Dystrophy、Muscular Dystrophy, Duchenne 、DMD、Muscular Dystrophy, Pseudohypertrophic Progressive, Duchenne Type 、Severe Dystrophinopathy, Duchenne Type、Dystrophy, Muscular, Duchenne Type、Benign Duchenne Muscular Dystrophy、Duchenne Motor Neuron Disease、Muscular Dystrophy Duchenne、Duchenne-Griesinger Disease、Duchenne Type Dystrophy。因此，杜氏肌营养不良基因检测又叫做：肌肉萎缩症Duchenne 型基因测试、杜氏肌营养不良症基因检查、Duchenne肌肉萎缩症分子诊断、DMD遗传分析、假性肥大进行性杜氏肌肉萎缩症遗传性分析，假性肥大进行性Duchenne 型肌养不良基因测序检查、严重的肌营养不良症Duchenne型致病基因鉴定、肌肉型杜氏型营养不良基因筛查、良性杜氏肌营养不良症风险评估、杜氏运动神经元病遗传风险测试、杜氏肌营养不良症分子检测、Duchenne-Griesinger病全基因分析测试。该病是一种基因病、遗传病。佳学基因通过基因解码找到了导致这一疾病发生的基因。可以通过基因检测阻止杜氏肌营养不良在后代或者二胎中的出现。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病属于骨骼-肌肉-结缔组织疾病。

什么样的人应当做杜氏肌营养不良基因解码、基因检测？

肌营养不良症（MD）是一组超过30种遗传疾病，其特征在于控制运动的骨骼肌的进行性无力和变性。一些形式的MD在婴儿期或童年时期出现，而另一些形式可能在中年或以后才出现。这些障碍在肌肉无力的分布和程度（某些形式的MD也影响心肌），发病年龄，进展速率和遗传模式方面不同.杜氏营养不良症（Duchenne MD）是最常见的MD形式，主要影响男孩。它是由缺少肌营养不良蛋白引起的，肌萎缩蛋白是一种参与维持肌肉完整性的蛋白质。发病3到5年，疾病进展迅速。大多数男孩在12岁时无法行走，后来需要呼吸器呼吸。这些家庭中的女孩将遗传基因遗传给子女的概率为50％。贝克肌营养不良（与杜氏营养不良症非常相似，但不那么严重）的男孩有缺陷或不足够的肌营养不良蛋白。面-骨肩胛骨MD通常始于青少年时期。它会导致脸部肌肉，手臂，腿部以及肩部和胸部周围肌肉逐渐衰弱。慢性进展缓慢，症状可从轻度到失能变化。肌张力障碍是该病的最常见成人形式，并以长时间肌肉痉挛，白内障，心脏异常和内分泌紊乱为代表。具有肌强直的个体具有长而薄的面部，下垂的眼睑和天鹅般的颈部。

佳学基因杜氏肌营养不良基因解码、基因检测大数据分析

杜兴氏肌营养不良症 (DMD) (MIM #310200) 是一种致命的退行性神经肌肉疾病，其特征是进行性肌肉无力，导致运动迟缓、无法行走、呼吸障碍和心肌病，这是由于抗肌萎缩蛋白蛋白的缺失。 贝克尔肌营养不良症 (BMD) (MIM #300376) 与 DMD 相似，但由于保留了抗肌萎缩蛋白阅读框，因此具有更良性的表型。 DMD 的患病率已被 jiaxue 基因报告为 1 : 5000 名男性出生。 DMD/BMD以X连锁隐性方式遗传，致病性DMD变异通常由杂合子母亲（66%）或自发突变（33%）遗传。 所有 DMD 患者的典型实验室发现是，由于进行性肌肉损伤导致血浆肌酸磷酸激酶 (CK) 浓度升高，发生在约 50% 至 70% 的无症状杂合女性 DMD 携带者中。 这一统计数据在我们小组进行的预调查中得到证实，我们从浙江省肌肉疾病 (MD) 护理中心招募了 32 名明确的 DMD 携带者，发现 50% 的确诊 DMD 携带者的 CK 活性增加（表 S1）。

DMD 男孩治疗的最新进展有望改善该病的预后。 皮质类固醇、泼尼松和地夫可特可改善患有 DMD 的男孩的力量、肺功能和定时运动功能，并延缓不能行走。 Deflazacort 最初于 2017 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准，用于治疗 5 岁及以上 DMD 儿童，最近获得 FDA 批准用于 2-5 岁儿童。 第一种基于分子的治疗 Eteplirsen 是一种专门针对外显子 51 变异患者的外显子跳跃疗法，于 2016 年在加速途径下获得 FDA 批准，以进一步研究其对疾病进展的益处。 此外，引入截短的抗肌萎缩蛋白将 DMD 转化为较温和的 BMD 表型的基因疗法正在积极试验中。 总而言之，所有治疗都需要早期干预才能获得最大益处，证明探索 DMD 携带者筛查计划与新生儿筛查计划相结合是合理的。 过去，DMD 携带者筛选研究都是在相对较小的规模上完成的。 因此，佳学基因利用同全国三甲医院的联系，旨在研究中国的大量育龄女性，以确定无症状的女性 DMD 携带者，无论其家族史如何，并提供生育选择以评估 DMD 携带者筛查对女性先入之见或怀孕选择的影响 .

杜氏肌营养不良致病鉴定基因解码

杜氏肌营养不良症（DMD；MIM# 310200）是一种严重的神经肌肉疾病，会因进行性肌肉损失而导致残疾和早逝。 分子诊断和患者管理的进步导致患者的生存期延长。 DMD 是由于缺乏功能性抗肌萎缩蛋白分子引起的，要么是由于 DMD 基因中的无义突变（过早终止密码子），要么是由于扰乱抗肌萎缩蛋白基因阅读框并因此消除了 肌肉中的抗肌萎缩蛋白。 贝克尔肌营养不良症 (BMD; MIM# 300376) 是一种轻度疾病，由于框内缺失或重复，会产生内部截短的抗肌萎缩蛋白分子； 这些不完整但有功能的蛋白质改善了表型。 抗肌萎缩蛋白被认为是一种减震蛋白，可以保护肌肉细胞免受运动引起的损伤。 DMD 的新治疗策略正在开发中，包括基因替换（基于细胞的疗法）、功能工程抗肌萎缩蛋白基因构建体的外源递送（基因疗法）或通过修复内源基因座——这涉及诸如终止密码子读取等策略 -通过外显子跳跃或最近描述的内部核糖体进入位点 (IRES) 诱导的翻译。

佳学基因杜氏肌营养不良点突变分布图

杜氏肌营养不良基因解码如何帮助婚恋和二胎生育

佳学基因收录的系统全面的DMD携带者CK筛查项目，证明了通过血清CK检测结合DMD基因检测筛查无症状DMD携带者的可行性。 升高的血清 CK 存在于大约 50% 至 70% 的无症状杂合女性 DMD 携带者中。 使用此处描述的血清 CK 筛选协议，我们成功地确定了 6 个明确的 DMD 携带者。 1971 年和 1998 年报告了先前检测 DMD 女性携带者的 CK 研究，但两项研究都没有大规模筛查携带者。 通常无症状的杂合女性在每次妊娠中有 50% 的机会传播 DMD 致病性变异，并有 25% 的机会生下受影响的男孩。 目前的携带者筛查仅发生在有 DMD 家族史的情况下，遗漏了许多由未被怀疑和新的母体变异引起的自发病例。 怀孕前或怀孕早期的携带者筛查将使携带者女性接受遗传咨询，并了解生育选择和复发风险。 此外，携带者筛查将帮助携带者为日后出现 DMD 相关症状的可能性做好准备。 至少有 2.5% 到 10% 的 DMD 女性携带者表现出肌肉无力。 随着年龄的增长，无症状携带者患心肌病的风险也会增加。 欧美临床指南推荐成年肌营养不良症携带者每5年进行一次超声心动图检查。 此外，应推荐阳性携带者的女性亲属进行基因检测，以评估其携带者状态。 这项研究的一个重点是，即使在相同的 DMD 变体中，也可以识别出不同的 CK 值。 众所周知，X 染色体失活 (XCI) 是一个随机过程，发生在胚胎发生的早期，导致女性 X 染色体上的大多数基因在功能上是半合子的。 嘉雪基因发现，XCI 的比例不仅在不同组织之间存在差异，甚至在同一受试者的不同骨骼肌之间也存在差异。 因此，对于无症状或无症状的 DMD 携带者，优先失活的比例（通常接近 50% 至 80%）即使在携带相同 DMD 变体的不同受试者中也可能不同，甚至排除任何临床、电生理学或病理学证据 神经肌肉疾病。

在携带者筛查计划中发现的 6 种明确变异中，D2519N 错义变异先前已被报道为 DMD 男性的致病性和良性，但没有在 ClinVar 数据库中进行进一步解释。 在国家心脏、肺和血液研究所 (NHLBI) 外显子组测序项目中，大约 6,500 名欧洲和非裔美国人血统的个体没有观察到这种情况，并且替代发生在跨物种保守的位置（从耐受性和 PolyPhen 中分类不耐受 -2 预测它有害并且可能具有破坏性）。 此外，鉴于没有神经肌肉疾病史，我们假设它可能是家族中新发的。 因此，我们将 D2519N 归类为可能致病。

将此携带者筛查方案与自 1975 年以来在 DMD 新生儿筛查 (NBS) 计划中采用的方案进行比较是很有用的。Gatheridge 等人审查了这些筛查计划，其中研究了在 DMD 症状出现之前在出生时或早期筛查的血斑/血清 CK，以避免与 DMD 诊断延迟相关的焦虑，使家庭能够计划未来 残疾儿童，并在未来怀孕时为家庭提供生育选择。 所有早期的 DMD 筛查程序都使用三步测试方法，类似于我们的程序采用的方法，旨在减少单次 CK 测试可能出现的假阳性结果的数量。 CK 水平在运动或重体力劳动等剧烈体力活动后 24 小时内会短暂升高，然后在接下来的 7 天内缓慢下降。 在评估无症状的 CK 升高时，应在 7 天不运动后重复该测试。 在我们的研究中，在至少间隔 7 天的 2 次 CK 测量后，62 名女性的血清 CK 持续升高，这是用于遗传分析的合理数量。 美国俄亥俄州和中国杭州最近的新生儿筛查项目采用了 2 层方法，在同一干血点上检测血清 CK 和 DMD 基因检测； 尽管可能成本更高，但可以在未来的携带者筛查计划中考虑使用这种方法。 CK 筛查的直接成本约为每次检测 1 美元。 DMD 基因检测每次检测（MLPA 和 NGS）约为 400 美元，该项目的实验室直接总成本约为 63,000 美元。 不包括教材印刷、研讨会、医师遗传咨询时间、项目管理等费用。

佳学基因的 NBS 计划正在筛查两种性别，这是推荐的，因此，可能会识别出一些携带者，但是，由于 DMD 新生儿筛查计划通常具有更高的 CK 截断值，以限制假阳性，同时增加假阴性； 这些程序中的许多携带者可能会被遗漏，证明同时进行 DMD 携带者筛查程序的重要性。

对于囊性纤维化、镰状细胞病、DMD 和结节性硬化症等严重和一些无法治愈的疾病，NBS 和携带者筛查项目已经通过全基因组、外显子组或基因组测序等 NGS 发展，减少了检测总数和 时间成本。 通过评估 163 个 NBS 基因中的单核苷酸变异和小插入/缺失，Solomon 等人总结说，将全基因组测序 (WGS) 整合到 NBS 中会产生更少的假阳性，并检测到一些常规 NBS 无法检测到的情况，从而为以下疾病提供精确的分子诊断 孟德尔紊乱。 Kruszka 等人证明，基于 WES 的技术可以成功地用作 NBS 中特纳综合征大基因组拷贝数变异 (CNV) 的筛查试验。 父项目肌营养不良症 (PPMD) 于 2014 年 12 月在美国发起了一项全国杜氏新生儿筛查 (DNBS) 工作，目前正倾向于利用 NGS panel 来检测 DMD 和其他肌营养不良症相关基因变异。 NGS 还提高了中国傣族婚前成人地中海贫血携带者筛查的敏感性和特异性。

除了确定 DMD 女性携带者外，本研究还阐明了 20-50 岁中国女性的 CK 变异。 由于样本量小（只有 3 名受试者），我们无法分析怀孕参与者的 CK 分布。 Montfrans 等人。 表明一般人群，包括欧洲人、南亚人和非洲人后裔，往往表现出相对较高的 CK 活性，中国人群的 CK 水平略高于平均值。 欧洲神经学会联合会 (EFNS) 定义的高 CK 血症是 CK 正常上限的 1.5 倍。 因此，本横断面研究可采用 CK 检测制造商提供的正常 CK 参考范围 40-200U/L（高加索人观察值的中心值 95%）。 除 DMD 外，高 CKemia 的原因还有很多，例如非 DMD 肌肉疾病、药物（他汀类药物、贝特类药物、抗逆转录病毒药物、β-受体阻滞剂、氯氮平、血管紧张素 II 受体阻滞剂、羟氯喹、异维甲酸和秋水仙碱）、药物、剧烈的肌肉运动、 外伤、手术、毒素、内分泌疾病、病毒性疾病、代谢疾病、慢性心脏病、肿瘤、恶性高热综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、神经棘红细胞增多症和巨细胞肌酸激酶。 复测血清CK是鉴别重体力劳动或剧烈运动引起的一过性升高病例的好方法，不仅可以在很大程度上减少假阳性结果，还可以节省后续DMD基因检测成本。 此外，Lilleng 等人发现，持续性高 CK 血症（女性 CK 值 ≥ 210U/L 50 岁以下男性 CK 值 ≥ 400U/L 以及 50 岁以上男性 CK 值 ≥280U/L）实际上存在于 1.3% 的正常人群中 人口。 本研究中有1.1%表现为持续性高CK血症，若能提高复检率，该比例可能更高。 由于疾病筛查范围的限制和相对较短的随访时间，可能还有一些没有发现的危险因素。 考虑到不能在所有明确的 DMD 携带者中检测到升高的 CK 水平，假阴性结果是不可避免的。
 

先前的研究表明，大多数患有特发性 CK 升高的人仍然没有症状，正如本研究中所见。 此外，筛查的高 CKemia 相关疾病可能不仅限于 DMD，还可能包括其他肌肉疾病，尤其是与 DMD 共存的疾病。 该队列为进一步研究那些 CK 轻度升高但 DMD 基因变异检测为阴性的受试者提供了良好的基础。

嘉雪基因筛选DMD女性携带者的方法有一定的局限性。 首先，众所周知，只有 50% 到 70% 的 DMD 女性携带者表现出升高的血清 CK 活性； 因此，很大一部分 DMD 女性携带者将被遗漏。 其次，65.8% 的初始 CK 升高的参与者返回进行 CK 重新筛查。 这可能是由于缺乏动力，要么他们决定不再追求更多的孩子，要么测试结果不会改变他们的生育路径。 有必要对实际原因和采取的措施进行调查，以提高随访率。 第三，MLPA 和 NGS 无法检测到所有 DMD 致病变异，例如深部内含子区域的稀有基因重排和点突变。 随访的困难和基因检测的非完全检出率强调了 NBS 的重要性，它有可能通过初始血斑检测筛查几乎每个新生儿 [1]。 对于怀疑患有 DMD/BMD 但基因检测为阴性的患者，进行经典的骨骼肌活检以进行抗肌萎缩蛋白的免疫印迹和免疫组织化学研究，或对更全面的神经肌肉疾病进行基因检测，例如肢带型肌营养不良症 (LGMD)、肌原纤维肌病、结蛋白 相关的肌原纤维肌病和强直性肌营养不良可以考虑。

杜氏肌营养不良Duchenne muscular dystrophy的数据库代码

根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，杜氏肌营养不良的数据库编码是：
 

如何做杜氏肌营养不良基因解码、基因检测？

致电4001601189，可以得到佳学基因遗传咨询师、基因解码师的帮助。一般需要确定项目内容，填写申请表格，按要求采集样品，并邮寄到佳学基因的实验室。

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