聚合酶抑制剂精确治疗前列腺癌 |
众所周知，在局部或区域阶段早期检测前列腺癌有助于提高生存率。如果需要全身治疗，建议连续雄激素剥夺治疗作为转移性去势抵抗性PC的一线治疗。对于初次出现转移的男性，ADT加多西他赛被认为是足够适合化疗的患者的标准护理。在疾病发展过程中，可以通过其他紫杉烷类化学疗法，雄激素受体信号抑制剂或骨定向疗法来增强ADT，此外还可以考虑姑息性放射治疗。然而，治疗反应通常是短暂的，患者会发展去势抵抗性PC。目前，尚无CRPC的治疗方法。尽管已经批准了影响CRPC总体生存的疗法，但仍需要其他解决方案来改善CRPC患者的临床结局。
PARP酶参与碱基切除修复和替代末端连接。具有DNA损伤修复突变基因的癌细胞通常更依赖于修复途径的一部分，因此比具有完全DNA修复能力的正常细胞更依赖PARP。这使得PARP成为癌症治疗的诱人靶标。
在PC治疗中应用PARP抑制剂的治疗原理是基于mCRPC中DDR基因的显着基因组改变。最近的一项研究发现，转移性前列腺癌中遗传的DNA修复基因改变的发生率显着高于局部PC的男性和普通人群。mCRPC基因组格局的发现表明，大约23％的患者具有体细胞DNA修复途径异常。其中，BRCA2，BRCA1和ATM占总体的19.3％，与主要PC相比，它们在mCRPC中的使用频率要高得多。此外，在其他几个DDR基因中也发现了突变事件，例如CDK12，FANCA，RAD51B和RAD51C。但是发现BRCA1/2突变是mCRPC患者最常见的DNA修复基因缺陷。
业已证明，BRCA1或BRCA2DNA修复缺陷会引起突变，使细胞对PARP抑制敏感，从而导致DNA损伤的持续存在，通常通过同源重组修复逆转，从而导致染色体不稳定，细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。这称为合成杀伤力。尽管这种遗传学概念是在近一个世纪前提出的，但由于对PARP抑制的抗药性不断提高，以及寻找最佳药物组合的需求，其在临床上的应用面临挑战。
PARP抑制剂治疗在PC中的应用高度依赖于患者的DDR基因突变，因此，对于PC的精确肿瘤学，将需要基于遗传生物标记的患者选择。
特别报告旨在概述有关PC的PARPi临床试验中涉及的遗传生物标志物，并强调基于遗传生物标志物的患者选择在精确治疗PC中的重要性。
在PC的PARPi临床试验中鉴定候选遗传生物标记
这项工作的目的是针对以下方面评估PC上的PARPi临床试验：
适用于未来患者选择的遗传生物标志物的参与；
基因，用于鉴定分子定义的PC患者亚群的基因组；
基因组生物标志物预测终点。
这项研究时间点是2019年11月。可公开获得的数据库使用“转移去势抵抗性前列腺癌”，“前列腺癌”，“聚聚合酶抑制剂”，“PARP抑制剂”和“基因”“药物名称”来进行注册的临床试验。删除重复项和无关的试验后，剩下29项试验，其中有10项具有初步结果。所有29项试验均为干预性试验。五项试验已经进入第三阶段，但大多数试验处于第二阶段，一项试验处于第一阶段。在中期结果试验中，奥拉帕尼是研究最多的药物，其次是尼拉帕利布，rucaparib，他拉唑帕尼和维利帕利布，所有这些仅在一次试验中进行了研究。这与正在进行的没有中期结果的临床试验是一致的，其中奥拉帕尼也是最受欢迎的药物。有5项试验涉及rucaparib，3项涉及niraparib和2项与他拉唑帕尼。值得注意的是，在各种情况下，尽管已经详细研究了试验说明，但从试验说明中尚不清楚它是否包含种系或体细胞变异。
正在进行的二十九项临床试验正在研究DDR突变状态与PARPi在PC中的疗效之间的关系。总结了10项PARPi试验的初步结果和CRPC的初步结果，肿瘤基因检测网的目的是根据所涉及的药物及其联合疗法对它们进行总结。主要结果通常定义为前列腺特异性抗原应答率，生存率或无影像学进展的生存率。
在PC中研究最多的PARPi是olaparib。阿斯利康在基因组定义的mCRPC患者群体中进行了奥拉帕尼单药的首次临床试验。根据结果，DDR阳性组的无影像学无进展生存期明显更长，分别为9.8个月和2.7个月。在所有7例BRCA2丢失的患者中，所有5例可测量疾病的患者都有放射学局部反应。5名具有有害ATM突变的患者中有4名对olaparib有反应。所有7例BRCA2患者PSA水平从基线下降了50％或更多；生物标志物阳性组的OS延长了13.8，而生物标志物阴性组的OS延长了7.5个月。DDR突变患者的应答率显着更高：16位DDR突变阳性患者中有14例对奥拉帕尼有应答。相反，在33例生物标志物阴性患者中，只有2例被分类为有反应。综上所述，在该试验中确定了有害的DDR基因畸变与对olaparib的反应之间的关联。随后的TOPARP-B研究旨在验证olaparib在体细胞或种系DDR基因异常的mCRPC患者中观察到的抗肿瘤活性。在TOPARP-B中研究了18个基因。在意向性治疗人群中，最常见的基因突变是BRCA2，ATM，CDK12和PALB2。在BRCA1/2该亚组包括32例患者，无论是确认终点的复合终点还是其所有结局终点，其响应数均最高：RECIST1.1客观响应，PSA降低50％或以上，循环肿瘤细胞计数转换。此外，该亚组的中位影像学无进展生存期最长。36.8％的ATM畸变患者显示出综合总体反应。来自CDK12亚组的12位患者中有5位患者实现了CTC转换，但是，完全没有发现与RECIST1.1客观应答或PSA50应答相关。在PALB2中突变亚组中，七名患者中有四名具有综合总体反应。PSA50响应被认为在一个患者与FANCA，并与另一患者CHEK2突变。NCT03047135II期试验以奥拉帕尼作为CRPC的单一药物，也证实了BRCA2和ATM改变在PARPi治疗中的可能作用。在该试验中，假设PARP抑制剂对于前列腺切除术后生化复发PC的未选择生物标志物的生物标志物患者，可以作为非激素疗法有效。20名男性中有7名拥有BRCA2/ATM突变。两名男性有完整的PSA应答，一名患者有PSA50应答，并且所有人均患有BRCA2突变。在试验中，有20％的PSA反应较轻。患有BRCA2/ATM突变的男性中位PSA无进展生存期更长。该试验的初步结果表明，不含ADT的奥拉帕尼在激素敏感的生化复发性PC中表现出活性，特别是在BRCA2改变的男性中。
更多研究评估了mCRPC中的olaparib联合疗法。NCT01972217II期临床试验探讨了olaparib是否会增强雄激素合成抑制剂阿比特龙+泼尼松的联合治疗。阿比特龙作为第二代抗激素药物靶向雄激素受体途径，临床前数据表明奥拉帕尼和雄激素受体途径抑制剂之间具有协同作用。中期结果显示，如果将奥拉帕尼加入标准阿比特龙+泼尼松治疗中，rPFS明显更长。但是，数据表明，无论种系或体细胞HRR突变状态如何，该药物组合均可能为患者带来rPFS获益；由于两个治疗组的总体反应，确诊的PSA反应和CTC转化率相似。恩扎鲁胺与阿比特龙相似，是雄激素合成抑制剂。ProFound是第一个阳性的III期生物标志物阳性研究，
Durvalumab是一种人IgG1-K单克隆抗体，可选择性结合人PD-L1。将PARP抑制与免疫治疗相结合的理由越来越多，即使尚未充分了解协同作用的机制。在NCT03810105II期试验中，研究了olaparib与检查点抑制剂durvalumab联合使用的情况，并观察到DDR基因的中位rPFS为16.1个月。17例患者中有9例有影像学或PSA反应。DDR基因改变的患者更有可能做出反应。在这项研究中，2/3的应答者具有DDR基因改变。不仅是奥拉帕尼，而且其他PARP抑制剂也在研究中。
在GALAHADII期研究中评估了尼帕拉布在mCRPC中与种系或体细胞BRCA1，BRCA2，ATM，BRIP1，CHEK2，FANCA，PALB2或HDAC2突变相关的mCRPC的有效性，安全性和药代动力学。复合RR被定义为RECIST1.1对可测量疾病的客观反应，或每7.5毫升血液中CTC转化为<5CTC或PSA下降≥50％。mCRPC患者的尼拉帕利布单药治疗显示，双等位基因BRCA1/2患者的复合和客观RRs分别为65％和38％。此外，3/8例可测量的内脏转移患者表现出客观反应。这些结果表明，尼拉帕利具有抗药性mCRPC的患者作为单一疗法的引人注目的活性，特别是通过液体活检鉴定为双等位基因BRCA1/2的患者。
TRITON-2II期研究的目的是确定患有mCRPC的患者以及同源重组基因缺陷的证据对rucaparib的治疗反应如何。患者必须招募具有BRCA1/2或ATM的有害突变，或具有其他同源重组缺陷的分子证据。在51.1％的BRCA1/2改变的患者，一对CDK12或BRIP1或FANCA改变的患者中观察到已确认的PSA应答。患有BRCA1/2的患者基线时的改变和可测量的疾病，有44.0％的患者已确认放射学反应。通过研究者评估确认的客观反应也被观察到，其中一名BRIP1患者和另一名FANCA改变患者。TRITON-2初步结果的结论是，rucaparib对BRCA1和BRCA2有害突变的患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。
在TALAPRO-2III期试验中，将talazoparib与enzalutamide联合使用与单独enzalutamide作为mCRPC患者的一线治疗方法进行了比较。TALAPRO-2第1部分旨在根据他唑帕尼+恩杂鲁胺的安全性和药代动力学评估确定他唑帕尼的起始剂量。在1mg和0.5mgtalazoparib队列中，分别有92％和100％的患者PSA水平较基线下降了50％。这项试验对DDR突变和DDR野生型队列的患者进行了预分层，但是尚未对此进行详细解释。该试验结果表明，0.5mg他拉帕尼+160mg恩祖拉胺对mCRPC患者具有可控的安全性，它将是TALAPRO-2随机版本的起始剂量。PFS，OS和DDR突变之间的关联必须在将来进行评估。
Veliparib已在NCT01576172II期临床试验中进行了研究。该试验的目的是确定在mCRPC中共同靶向的PARP加雄激素受体抑制剂是否优于雄激素受体抑制作用，以及ETS融合是否可预测反应。患者接受了转移部位的活检，并根据ETS状态进行了分层，并随机分配了阿比特龙加泼尼松联合或不联合使用维利巴利。对肿瘤测序的探索性分析显示：ETS阳性的患者41例，DNA损伤修复缺陷的患者20例，AR扩增或复制增加的患者41例，34例。PTEN突变为43％，TP53突变为33，PIK3CA途径激活为39，WNT为12途径改变。具有躯体DDR基因突变的患者的PSARR明显更高，PSA下降≥90％；与野生型肿瘤相比，可测量的疾病RR更高和中位PFS更长。PTEN正常的患者，TP53和PIK3CA患者的PFS中位数更长，而突变或激活的患者。ETS状态不影响药物反应。
总结了其余19项正在进行的PC上的PARPi临床试验，但没有初步结果。这些正在进行的研究大多数是联合疗法：九项olaparib试验，七项尼拉帕利试验中的七项，三项rucaparib试验，三项talazoparib试验中的三项。主要结局最常见的定义是无进展生存期，然后是缓解率，无病状态和剂量限制性毒性。
IMANOLII期临床试验研究了具有12种HRR基因的有害种系或体细胞突变并接受olaparib单药治疗的CRPC患者的PSA无进展生存期，PSARR和不良事件数。NCT03263650II期临床试验研究了奥拉帕尼单一疗法对侵袭性PC的影响，其中卡铂和卡巴他赛化疗诱导或选择的DDR途径基因发生了基因组改变。
在III期PROpel研究中，研究了olaparib加阿比特龙作为mCRPC男性以及BRCA1，BRCA2或ATM的生殖系或体细胞突变以及其他12种HRR基因的一线治疗方法。主要结局是无放射进展的生存期，次要结局是首次进行后续抗癌治疗或死亡的时间，疼痛进展和OS的时间。BRCAAwayII期研究评估了在BRCA1，BRCA2或ATM中具有规范性DNA修复缺陷的mCRPC患者的无进展生存期用奥拉帕尼，阿比特龙/泼尼松或阿比特龙/泼尼松和奥拉帕尼联合治疗。另一个目标是评估非规范的DNA修复缺陷是否与单独的PARP抑制具有临床相关性。
在尽管进行了标准激素治疗的情况下仍已发展为进行性癌症的患者，在生理适应性睾丸激素水平低下的情况下，给予超生理性睾丸激素治疗可能会导致DNA损伤，从而导致肿瘤消退。在NCT03516812II期试验中，对CRPC患者进行了olaparib和间歇性大剂量睾丸激素治疗，以验证这一假设。参加研究的受试者中有50％在源自肿瘤组织或液体活检的一种或多种DDR基因中具有未指定的纯合缺失，有害突变或两者兼有。其他50％的患者必须具有完整的DDR通路。Cediranib是一种有效的VEGF受体酪氨酸激酶的口服抑制剂。通过抑制血管生成和使肿瘤血管正常化来发挥作用。NCT02893917的II期临床试验评估了通过BROCA-HR测试分析的未指定的同源重组DNA修复缺陷与olaparib和cediranib或olaparib单药联合治疗的临床活性的相关性，这是通过mCRPC患者的无影像学生存来衡量的。NCT03317392是正在进行的唯一一项I期研究，该研究使用Onpanpanel检测法研究mCRPC患者中奥利帕尼和Ra-223二氯化镭相对于rPFS的最大耐受剂量。
NCT03570476和NCT03432897II期试验的探索性目标是评估新辅助药物olaparib是否可以根据肿瘤组织或液体活检分析以及根治性前列腺切除术，通过DNA修复基因中的遗传性或体细胞致病性变体降低局部晚期PC。
另一个PARPi，尼拉帕利布也正在调查中。MAGNITUDEIII期研究正在研究接受尼拉帕布，醋酸阿比特龙和泼尼松治疗的mCRPC患者与醋酸阿比特龙和泼尼松的治疗。在预筛选阶段，对参与者进行DDR评估，并根据他们的生物标记物状态将其分配给两个队列之一。NCT04037254II期研究正在分析尼拉帕利的副作用和最佳剂量，以观察其与标准放射治疗和激素疗法结合在治疗高风险，临床局部PC患者中的效果。将评估血浆样品中靶向基因组中基线和治疗后的改变以及DNA修复基因的突变，作为治疗耐药性的早期生物标记。然而，与NCT04030559II期临床试验相反，之前提到的两项尼拉帕利布试验均未准确定义DDR突变，在NCCT04030559的II期临床试验中，确切的基因信息与试验描述有关。在NCT04030559试验性高风险患者中，将对手术前临床定位为PC的局部患者进行调查，以证实体细胞DDR突变与病理性RR的相关性。
正在进行的PC中rucaparib的试验包括用于DNA分析的多种组织类型。NCT04171700和ROARII期研究，研究了单独rucaparib治疗PC期间的种系突变和体细胞突变。TRIUMPHII期临床试验研究了经雷卡帕治疗的仅具有生殖系DNA修复基因突变的转移性激素敏感性PC患者。相比之下，NCT03442556II期临床试验包括仅具有体细胞BRCA2，BRCA1，ATM或PALB2突变的mCRPC患者，以研究多西他赛联合卡铂和rucaparib的效果如何。
在前瞻性多中心队列PROREPAIR-B研究中，在107个基因中筛选了种系DDR突变的患病率，发现有16.2％的mCRPC患者是携带者。BRCA2突变的患病率为3.3％，ATM突变的患病率为1.9％，BRCA1突变的患病率为0.96％，未发现PALB2变异。原因特异性存活在种系BRCA2携带者中减半，因此被确定为CCS的独立预后因素。这些发现得到专家的研究的支持。其中BRCA2，CHEK2，ATM和BRCA1中的突变与普通人群相比，mPC患者中，PALB2和RAD51D基因显着富集，这表明他们更可能发展mPC，并可能从PARPi治疗中受益。
在具有初步结果的试验中，DDR基因组包含不同数量的基因，但在专家的研究中。基因没有被指定。在组织的类型的分析而言，四个试验报告了体细胞突变，对体细胞或种系的变体。没有一项试验仅测试种系突变。只有一项试验使用DDR突变状态进行患者分层。在19项正在进行的试验中有6项未定义确切的DDR基因。在指定测试的DDR基因的试验中，一项试验没有报告测试的基因组改变的体细胞或种系起源。六项试验报告了种系或体细胞基因组改变，两项试验使用外周血中的肿瘤组织或无细胞DNA作为基因组样本的来源。很少有试验清楚地仅针对种系或仅针对体细胞基因组改变进行测试。
正在进行的临床试验涉及的基因组生物标志物数量与具有初步结果的研究相近，但是，某些基因及其重要性已经改变。与无病状态和剂量限制性毒性等有结果的试验相比，预期正在进行的试验将测量其他结果。
总结了在PARPi临床试验中被证明对PC患者终点有影响的DNA修复基因，并获得了初步结果。因此，这些DDR基因对于将来可能的临床应用可能是可信的。明确强调了BRCA1和BRCA2基因的丢失，双等位基因突变，突变或影响复合物总体反应，PSARR，放射照相反应，根据RECIST1.1的客观反应，CTC转换，更长的PSA无进展生存期和PCOS的任何改变根据与初步结果。测试BRCA中的ATM基因突变阴性PC患者可能是为了符合PARPi治疗有价值的，并且它可以根据RECIST1.1，PSARR，CTC的转化率和更长的PSA无进展生存。值得注意的是，研究表明，ATM突变在PC人群中的富集程度更高，比BRCA1突变更高。一项研究表明，与携带BRCA1/2的患者相比，ATM突变的mCRPC患者的PARPi治疗效果较差突变，提示对于ATM突变患者应探索替代疗法。相反，TOPARP-B的结果表明，奥拉帕尼在mCRPC中伴随ATM丧失的抗肿瘤活性小于对BRCA改变的肿瘤的抗肿瘤活性。尽管如此，仍有一部分患者受益。然而，仅检测ATM突变可能不足以鉴定对olaparib敏感的肿瘤。FANCA是一种涉及链间DNA交联修复的DDR基因，在超过3KPC患者的广泛研究队列中，发现其1.3％的肿瘤样本中有FANCA改变。BRIP1是一种DNA修复基因，有助于BRCA1的DNA修复功能。据报道，尽管仅在单个患者中，FANCA和BRIP1会影响临床试验中的PSA反应和影像学反应。由于据报道CDK12控制DDR基因的表达，因此CDK12功能的丧失似乎优先影响在DNA修复中具有重要作用的基因。在两项研究中，CDK12在复合材料总体响应，PSA响应和PC中CTC转化中的作用得到了提高。PALB2编码一种蛋白质，该蛋白质起肿瘤抑制作用，并与BRCA2协同作用，以防止细胞积累DNA损伤。根据RECIST1.1和PC中PSARR，PALB2的改变可能会影响复合物的整体反应，客观反应。然而，在CDK12，FANCA，BRIP1和PALB2PC患者的亚组改变的进一步的数据，需要以确认相关与PARPi灵敏度，因为这些突变。
根据第一批临床试验结果，肿瘤基因检测网可以得出结论，可能影响PC患者临床终点的候选基因组生物标志物是ATM，BRIP1，FANCA，CDK12和PALB2，因此除了BRCA基因外，有资格进行PARPi治疗的靶向患者选择。这些基因的应用可能使PARP抑制剂可用于BRCA野生型PC。更重要的是，没有已知DDR基因突变的PC患者对olaparib治疗的反应率为6％，值得进一步研究。
这份特别报告的进一步结论是，PC具有广泛的临床表现，因此，最重要的是正在疾病的几种类型和阶段试验PARP抑制剂。初步结果的研究主要调查了mCRPC患者。在十项具有初步结果的试验中，只有一项包括去势敏感性生化复发性PC和去势敏感性生化复发性非mCRPC患者。但是，正在进行的研究正在测试PARP抑制剂在更广泛的疾病范围中的适用性。从PC开始，积极的PC，本地化和本地先进的PC形式，扩展到临床先进的，不可切除的mCRPC。
在疾病发展过程中或先前用药的结果，原发性PC或转移中的HRR改变可能出现或消失。因此，对于肿瘤HRR筛查，在考虑使用PARPi治疗之前，最好使用转移性组织样本或液体活检样本。液体活检作为一种微创方法，可以提供有关HRR基因突变的肿瘤内和间期异质性的信息。液体活检可用于监测肿瘤进展并在化疗期间及早检测到获得的耐药性，从而在临床耐药性发作之前进行药物修饰。由于采用了新的分子遗传学检测方法，因此可以鉴定出少量的循环肿瘤DNA片段和罕见的遗传变异。此外，新一代测序和可用解释工具的成本降低可以预见，以鼓励药品的精度在PC治疗。
综上所述，在这项工作中，肿瘤基因检测网明确了基因组指导的患者选择在PARPi治疗PC中的作用，并鉴定了一组临床上最具可操作性的遗传生物标记物，以加强PC的精确癌症治疗。但是，应强调抑制正常健康细胞的DNA修复所引起的细胞毒性副作用，这是正在开发的PARP抑制剂的主要缺点。
PC的未来治疗可能使肿瘤基因检测网超越雄激素剥夺，而接受具有PARP抑制作用的联合疗法，例如与CYP17抑制剂阿比特龙，AR拮抗剂恩杂鲁胺，紫杉烷类或α-发射镭223联合使用。
有望在DDR突变型mCRPC中取得突破。根据PC上临床试验的初步结果，不仅BRCA1/2，而且其他DDR基因的有害突变也在研究之中，这些突变可能与PARPi敏感性有关。基因组改变，特别是在ATM基因中，作为对PARPi反应的二线预测生物标志物，可能包括在使用适应症中。将来，其他的DNA修复基因可以扩展预测性生物标志物的范围。这些基因已显示出对PARP抑制剂的敏感性，这需要在更大的研究中得到证明。甚至建立同源重组缺陷评分都是未来的可能性。
从实践的角度来看，无论临床试验是检查种系突变还是体细胞DDR突变，都必须在临床试验中准确标记。PARPi治疗的患者选择应基于相应的已批准药物和FDA/EMA批准的针对药物标签中所述的DDR基因组改变的伴随诊断测试。
在临床应用中，基于液体活检的测试对于从全血中检测循环肿瘤DNA中的种系或体细胞DNA修复缺陷将是最可行的，这可能有助于为PARPi治疗选择患者。 |
|
|
|
| 肿瘤基因检测网，致力于将基因检测前沿产品带给大家，通过网站、微信、快递等平台，建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁，省去医院、医生、医药销售代表等中间成本，以非常实惠的价格，享受非常前沿的技术，一起战胜癌症。 |
|
|
|
