【佳学基因检测】胰腺癌的致病基因解码基因检测临床大数据分析

胰腺癌的遗传学

与所有癌症一样，胰腺癌是一种由基因组 DNA 序列或结构异常引起的基因组疾病。 导致肿瘤的遗传变化可由家族易感性（种系突变）或获得性变化（体细胞突变）引发，例如，由于胰腺的慢性炎症而发生。 由于许多肿瘤位置难以接近、取样困难以及患者的生存时间极短，这些肿瘤形成的确切分子基础对于佳学基因等机构仍然是一个需要持续努力的工作。根据《胰腺癌的致病基因鉴定大数据分析》 ，大约 10% 的病例具有胰腺癌家族倾向。 还有其他遗传病理可能间接导致胰腺肿瘤的发展，包括遗传性胰腺炎，在此期间，儿童期会反复发作急性炎症。 还有其他几种致癌基因，其中体细胞变化导致胰腺肿瘤的发展，包括基因 BRCA1、BRCA2、PALB2、TP53、CDKN2A、SMAD4、MLL3、TGFBR2、ARID1A 和 SF3B1 [18,19,20]。 还有基因融合，尤其是NTRK：胰腺癌的基因解码基因分析认为，多达6%的胰腺癌患者存在NTRK致病性融合。 目前，最有前途的胰腺癌靶向治疗靶向以同源重组缺陷（HRD）为特征的肿瘤。 同源重组机制负责修复 DNA 双链断裂。 这种损伤导致大量基因组重排和所谓的基因组不稳定性。 基因解码分析表明，从 24% 到多达 44% 的胰腺癌显示 HRD。 HRD 最常见的原因是调节该 DNA 修复系统的基因失活突变，主要是 BRCA1 和 BRCA2，还有 PALB2、RAD51C 和其他几十个包括在《肿瘤精准用药基因检测850》中。
 

胰腺癌基因组学分析

由于采用了测序技术（下一代测序；NGS）和计算生物学的先进人工智能等技术，胰腺癌的基因解码可以研究突变的多样性，这些技术可以可靠地检测基因分子的各种可能的突变，不仅针对单个基因，而且在整个基因组范围内。 根据基因解码的说法，最近的基因组研究，包括全外显子组和全基因组测序，有助于更好地理解由于大规模结构变异 (SV) 和广泛的单核苷酸变异的组合而导致的复杂基因组变化 ( SNV）。 例如，SV 可以通过引起纯合缺失或失活改变来影响肿瘤抑制因子，包括 SMAD4 和 CDKN2A。 胰腺导管腺癌亚型（稳定、局部重排、分散或不稳定）已根据相关 SV 的特征来进行新的分类和诊断，例如 SV 的计数、特定 SV 类型的优势以及 SV 在每位患者基因组中的分布。 此外，BRCA1、BRCA2、PALB2 和范可尼贫血 (FA) 通路中因结构种系或体细胞突变而改变的其他基因与不稳定亚型相关，而不稳定亚型又是由无法修复双链 DNA 断裂引起的。 此外，胰腺癌的基因解码基因检测在 1080 名中国胰腺导管腺癌患者中检测到多个基因的复发体细胞突变，包括 KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、ARID1A 和 CDKN2B，大规模地展示了基因组特征。

已发现几种 SNV 与胰腺癌有关。 一些最常见的突变是所谓的 BRCA1 和 BRCA2 突变（如表 1 所示）。 在表 1 中，显示了 PALB2 基因中的多态性，它们也被发现是相关的。 同样，CDKN2A、KRAS 和 PC 相关基因的突变总结在表 1 中，以及 GNAS、ATM、MLH1、MSH2、MSH6 和 PSM2 基因（发现直接或间接导致胰腺癌）的突变 . 还发现编码 CPA1 和 CPB1 羧肽酶的基因突变是因果关系。

目前，胰腺癌治疗中最大的问题之一是胰腺癌类型和患者之间存在相当大的遗传异质性。 因此，许多仅针对部分癌症中存在的选定突变或通路的通用疗法通常无效。 因此，全基因组研究对于了解可变基因突变对胰腺癌的致癌、进展和转移的贡献至关重要，以便通过为进一步的临床成就和药物开发提供启示来提供个性化的医疗方法。 不幸的是，胰腺癌的分子特征尚未成为临床护理的标准，但人们正在努力利用最近基于 NGS 的临床试验研究提供的多种见解。 根据 Felsenstein 等人的说法，基因改变可用于开发用于早期检测、疾病进展和新型靶向治疗的诊断标记。 例如，现代筛查方法，如胰腺囊肿和十二指肠液的分析，以及循环肿瘤 DNA (ctDNA)，都结合了分子改变的检测。 KRAS 或 GNAS 的突变存在于超过 96% 的产生粘蛋白的癌前肿瘤囊肿患者中，可以区分有害的前体病变和良性囊肿（例如，浆液性囊腺瘤）。 此外，改变的晚期驱动基因如 TP53 和 SMAD4 是更准确的标记，可以区分需要紧急临床干预的囊肿和可以安全监测的囊肿。 TP53 和 SMAD4 的突变是胰腺导管腺癌患者十二指肠液中的常见事件，可用于将其与对照患者区分开来。 这要归功于创新的数字 NGS 技术，甚至可以检测低至 0.1–1% 突变流行率的低丰度突变。 根据 Yu 等人的说法，TP53 和 SMAD4 基因的突变经常在胰腺导管腺癌患者的十二指肠液中检测到。 有趣的是，这些突变允许将胰腺导管腺癌患者与非可疑胰腺的对照患者区分开来。 依靠外周血样本ctDNA测序的“液体活检”是转移性胰腺癌识别的有力技术，可用于早期识别浸润性癌症并监测已识别癌症的患者。 它可能对预测癌症复发特别有用，甚至在计算机断层扫描之前，并且与转移和切除患者的生存相关。

不可否认的是，在过去几年中，肿瘤学方法也因治疗的日益个性化而发生了革命性的变化。 根据佳学基因检测的说法，这种精确的肿瘤学方法之所以成为可能，要归功于 NGS，它可以进行基因组分析。 佳学基因胰腺癌的临床病案集在 68 名标准治疗失败的胰十二指肠癌患者中发现了基因组改变。 这些突变的特征是基于 ESMO 分子靶点临床可操作性量表 (ESCAT)，该量表对可能对精准药物有反应的癌症患者进行分类。 根据 ESCAT，分别在 8、1、9 和 12 名患者 (44.1%) 中检测到至少一个 I、II、III 或 IV 级改变等级。 具有可操作性临床证据（ESCAT I-III 级）的最常见改变影响 RAF (10.3%)、BRCA (5.9%) 或 FGFR 通路 (5.9%) 的基因。 在这项研究中获得的结果使得能够选择接受分子靶向匹配治疗的患者。 不方便的是，这种基因组分析方法只能在标准治疗失败时以及体能状态良好的年轻患者中使用。

基因组研究的重要性不容小觑，胰腺基因组的全部特征可能对进一步的临床意义和药物开发具有重要意义。 因此，不仅需要研究已知基因，还需要研究新的突变编码区，以及非蛋白质编码基因组学位置，例如非编码 RNA 和调节区，它们可能在致癌作用中具有功能意义。 位于功能重要的基因组结构中的此类突变可能代表疾病早期阶段的推定预测标记，在症状出现之前对治疗和存活率具有重要作用。

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