【佳学基因检测】唾液酸尿症的发病原因、临床表现及基因检测分型结果

唾液酸糖缀合物的主要分解代谢途径是溶酶体降解。在溶酶体中，唾液酸残基依次被唾液酸酶（神经氨酸酶）从糖链上去除，然后被转运蛋白唾液酸蛋白运出溶酶体。 Sialin 是 SLC17 溶质载体家族的成员，SLC17 溶质载体家族是一组结构相关的膜蛋白，是转运蛋白主要促进超家族的一部分。 SLC17 家族蛋白具有多种重要的生物学功能，一些成员与遗传性神经系统或代谢疾病有关。
 
唾液酸贮积病 (SASD) 是常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，其特征是唾液酸在溶酶体中的过度储存是由唾液酸蛋白的运输缺陷引起的。两种主要疾病代表这一组，即婴儿唾液酸贮积病（ISSD，OMIM #269920）和在芬兰流行的缓慢进展的成人形式，称为 Salla 病（OMIM #604369）。婴儿唾液酸贮积病（ ISSD） 是一种更严重的形式，会导致早期致命的多系统疾病。常见症状是智力发育障碍、肌张力减退、发育迟缓以及部分患者的粗糙特征、癫痫发作、骨骼畸形、肝脾肿大和心脏肥大。此外，这种情况与非免疫性胎儿水肿有关。 Salla病的临床症状包括眼球震颤、肌张力减退、共济失调、早期精神运动迟滞和言语障碍。癫痫是一种常见特征，大脑和小脑萎缩、髓鞘形成不足和胼胝体发育不全是这些患者的典型表现。临床进展缓慢，患者可终生存活。
 
1999 年，基因解码基因检测 SCL17A5 鉴定为编码唾液酸蛋白的基因，并在唾液酸贮积病 (SASD)患者中发现了该基因的突变，从而确立了唾液酸尿症基因检测的科学依据。从那时起，基因检测在更多的患者中发现了 SLC17A5 存丰更为广泛的致病性变异，包括错义和无义突变、剪接位点突变和缺失，为基因检测和数据库比对提供了基础。与来自芬兰和瑞典的个体特别相关的是 c.115C > T 转换的频率相对较高 (NM_012434.4; rs80338794)。这种错义突变将高度保守的精氨酸变为半胱氨酸 (p.Arg39Cys)，并以纯合形式导致经典的缓慢进展的 Salla 表型。据报道，芬兰此变体的估计载波频率高达 1/200。其他对唾液酸蛋白功能具有更大破坏性影响的 SLC17A5 突变会导致 ISSD。被诊断患有中间性 Salla 病的个体通常具有复合杂合性 p.Arg39Cys 的一个等位基因和更严重的突变。
 
由于唾液酸储存过多，唾液酸贮积病 (SASD)患者会在尿液中排出大量游离唾液酸，因此这一遗传病和罕见病又被称为唾液酸尿症。与在芬兰发现的高发病率相对应，该病也被称为唾液酸尿症芬兰型。这些同一疾病的基因检测名称在《人的基因序列变化与人体疾病表征》中得到了很好的区分。因此，尿液中的唾液酸成为一种可靠的标志物用于这些患者的生化诊断。与健康对照相比，经典 Salla 患者在尿液中排出的游离唾液酸大约多 10 倍，而在 ISSD 患者中，这种升高甚至更高（大约是正常水平的 100 倍）。此外，还可以在组织样本和培养的成纤维细胞中检测到唾液酸的储存。
 
佳学基因检测案例集锦中记录老一个患者，该患者在 SLC17A5 中存在新的内含子转座插入。该患者体液生化分析显示尿液中游离唾液酸升高。身体细胞培养物所做的生化、生理功能分析揭示纤维细胞中的游离唾液酸升高，导致唾液酸贮积病 (SASD)的表型比 ISSD 和 Salla 病更温和。结果进一步强调了当生化迹象指向某种诊断时将基因检测分析扩展到非编码区域的重要性。

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