【佳学基因检测】MEK 抑制在人和小鼠神经纤维瘤病中表现出功效
肿瘤基因疗法说明
开会学习肿瘤的基因组学特征与治疗方案设计《肿瘤基因突变度与预防策略的实施计划》《J Clin Invest》在. 2013 Jan;123(1):340-7.发表了一篇题目为《MEK 抑制在人和小鼠神经纤维瘤病中表现出功效》肿瘤靶向药物治疗基因检测临床研究文章。该研究由Walter J Jessen, Shyra J Miller, Edwin Jousma, Jianqiang Wu, Tilat A Rizvi, Meghan E Brundage, David Eaves, Brigitte Widemann, Mi-Ok Kim, Eva Dombi, Jessica Sabo, Atira Hardiman Dudley, Michiko Niwa-Kawakita, Grier P Page, Marco Giovannini, Bruce J Aronow, Timothy P Cripe, Nancy Ratner等完成。促进了肿瘤的精准治疗与个性化用药的发展,进一步强调了基因信息检测与分析的重要性。
肿瘤靶向药物及精准治疗临床研究内容关键词:
肿瘤靶向治疗基因检测临床应用结果
型神经纤维瘤病 (NF1) 患者发展为良性神经纤维瘤和恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)。这些无法治愈的周围神经肿瘤是由于 NF1 抑癌基因功能丧失导致的,导致过度活跃的 Ras 信号传导。活化的 Ras 控制许多下游效应器,但介导过度活跃的 Ras 在 NF1 肿瘤中的作用的特定途径尚不清楚。基因解码基因检测对小鼠和人类神经纤维瘤和 MPNST 进行了跨物种转录组分析,并确定了在这两个物种中调节 Ras/Raf/MEK/ERK 信号传导的基因的全局负反馈。尽管如此,ERK 激活在小鼠和人类神经纤维瘤和 MPNST 中持续存在。基因解码基因检测使用 MEK 的高选择性药理学抑制剂 PD0325901 来测试持续的 Ras/Raf/MEK/ERK 信号传导是否有助于神经纤维瘤病小鼠模型 (Nf1(fl/fl);Dhh-Cre) 或 NF1 患者 MPNST 中的神经纤维瘤生长细胞异种移植物。 PD0325901 治疗减少了神经纤维瘤和 MPNST 中异常增殖的细胞,延长了植入人 MPNST 细胞的小鼠的存活期,并缩小了超过 80% 的受试小鼠的神经纤维瘤。基因解码基因检测的数据表明,失调的 Ras/ERK 信号传导对 NF1 周围神经肿瘤的生长至关重要,并为在 NF1 临床试验中测试 MEK 抑制剂提供了强有力的理由。
肿瘤发生与复发转移国际数据库描述:
Neurofibromatosis type 1 (NF1) patients develop benign neurofibromas and malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST). These incurable peripheral nerve tumors result from loss of NF1 tumor suppressor gene function, causing hyperactive Ras signaling. Activated Ras controls numerous downstream effectors, but specific pathways mediating the effects of hyperactive Ras in NF1 tumors are unknown. We performed cross-species transcriptome analyses of mouse and human neurofibromas and MPNSTs and identified global negative feedback of genes that regulate Ras/Raf/MEK/ERK signaling in both species. Nonetheless, ERK activation was sustained in mouse and human neurofibromas and MPNST. We used a highly selective pharmacological inhibitor of MEK, PD0325901, to test whether sustained Ras/Raf/MEK/ERK signaling contributes to neurofibroma growth in a neurofibromatosis mouse model (Nf1(fl/fl);Dhh-Cre) or in NF1 patient MPNST cell xenografts. PD0325901 treatment reduced aberrantly proliferating cells in neurofibroma and MPNST, prolonged survival of mice implanted with human MPNST cells, and shrank neurofibromas in more than 80% of mice tested. Our data demonstrate that deregulated Ras/ERK signaling is critical for the growth of NF1 peripheral nerve tumors and provide a strong rationale for testing MEK inhibitors in NF1 clinical trials.
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